引言：易發(fā)表網(wǎng)憑借豐富的文秘實(shí)踐，為您精心挑選了一篇肝素類藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查分析與探討范例。如需獲取更多原創(chuàng)內(nèi)容，可隨時(shí)聯(lián)系我們的客服老師。

肝素類藥品是臨床常用的抗凝血藥及溶栓藥，肝素(Heparin)及低分子量肝素(lowmolecularheparin，LMWH)等均被納入《國(guó)家基本藥物目錄》《世界組織基本藥品標(biāo)準(zhǔn)清單》[1—2]。肝素因從肝臟中發(fā)現(xiàn)而得名，是動(dòng)物體內(nèi)一種天然抗凝血物質(zhì)，存在于肥大細(xì)胞中，現(xiàn)在主要從牛或豬的小腸黏膜、肺等組織提取。符合《中華人民共和國(guó)藥典》的肝素原料藥系自檢疫合格的豬腸黏膜提取的硫酸氨基葡萄糖鈣鹽或鈉鹽，是由不同相對(duì)分子質(zhì)量的糖鏈組成的混合物，相對(duì)分子質(zhì)量約8000～30000[3—4]。LMWH是以肝素為原料，采用不同的解聚方法制得的，未被完全定性的一系列復(fù)雜的寡糖混合物[5]。LMWH和肝素母體相似，相對(duì)分子質(zhì)量3000～8000[6-7]。2021年肝素類產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)醫(yī)院銷售額高達(dá)104億元，隨著人口老齡化、心腦血管疾病等發(fā)病率不斷上升，肝素類產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模和臨床價(jià)值有望持續(xù)上升[8—9]。按照2003年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于藥品注冊(cè)管理的補(bǔ)充規(guī)定》要求，包括肝素、LMWH及其注射劑在內(nèi)的多組分生化藥，均按化藥注冊(cè)管理[10]；藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查也按照化藥的相關(guān)要點(diǎn)核查和判斷。與傳統(tǒng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的小分子藥物不同，肝素類藥品作為多組分生化藥，原材料來自動(dòng)物組織，成分復(fù)雜，本身具有化學(xué)成分異質(zhì)性及相對(duì)分子質(zhì)量多分散性的特點(diǎn)，很難完全表征其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特性[11—12]。另一方面，其注射給藥的不良反應(yīng)一直居高不下，如2021年《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》所有給藥方式中注射給藥涉及的不良反應(yīng)或事件報(bào)告占比高達(dá)55.3％[13]。強(qiáng)化肝素類藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文從藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查出發(fā)，整理了我國(guó)近幾年在肝素類產(chǎn)品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)的問題，分析識(shí)別出常見問題并提出改進(jìn)建議，旨在為肝素類藥品注冊(cè)申請(qǐng)人及藥品上市許可持有人進(jìn)一步提升其生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，并為藥品檢查員高效展開核查提供參考與借鑒，促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量不斷提升。

1肝素類藥品注冊(cè)核查基本情況

本文對(duì)2018年至2021年由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心組織檢查的肝素類藥品進(jìn)行分析，包括19個(gè)原料藥和36個(gè)規(guī)格仿制藥注射劑。核查品種涵蓋了臨床上常用的依諾肝素鈉注射液、那屈肝素鈣注射液、達(dá)肝素鈉注射液及其原料藥等。為核實(shí)動(dòng)物來源的起始物料控制情況，原料藥核查過程中還對(duì)多家國(guó)內(nèi)肝素粗品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了延伸現(xiàn)場(chǎng)檢查。這4年的肝素類藥品注冊(cè)核查過程中未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題，核查缺陷共291項(xiàng)，其中原料藥138項(xiàng)，制劑153項(xiàng)。按照核查缺陷對(duì)應(yīng)的GMP條款出現(xiàn)頻次，核查缺陷分布見圖1。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)各方面的檢查缺陷常相互交織、相互影響，例如質(zhì)量控制和質(zhì)量保證常與文件的制定和執(zhí)行相關(guān)，確認(rèn)與驗(yàn)證常用與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、共線評(píng)估、清潔驗(yàn)證相關(guān)聯(lián)。從發(fā)現(xiàn)問題的角度分析，文件和記錄、質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)可靠性、確認(rèn)與驗(yàn)證、無(wú)菌保證等方面的問題依然比較突出。此外，原材料控制方面的問題也值得關(guān)注。

2核查常見問題分析

肝素類品種作為按化藥管理的多組分生化藥品，總體也有傳統(tǒng)化藥在文件和記錄管理、質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)可靠性、確認(rèn)和驗(yàn)證、無(wú)菌保障等方面的共性問題，但其表現(xiàn)形式更加多樣。同時(shí)也存在動(dòng)物來源原材料源頭控制困難的個(gè)性問題。

2.1文件和記錄管理方面

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程及記錄等文件，以便質(zhì)量管理和控制的要求、方法得以正確傳遞。記錄是指在研制、生產(chǎn)等活動(dòng)中通過1個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)記載形成的，反映相關(guān)活動(dòng)執(zhí)行過程與結(jié)果的憑證，也是注冊(cè)核查真實(shí)性、一致性的重要依據(jù)[14—15]。核查中常見問題如下。①制定不規(guī)范、操作性不強(qiáng)。如某文件中規(guī)定“制劑車間注射用水的取樣方式和取樣點(diǎn)見7.1.7項(xiàng)表6”，但該規(guī)程中實(shí)際沒有“7.1.7”項(xiàng)。回收溶劑、樹脂、鹽等溶劑和物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未根據(jù)驗(yàn)證情況、廠家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)更新。效價(jià)嫌疑異值的篩查方法為目視，但未對(duì)如何判定異值進(jìn)行規(guī)定；相對(duì)分子質(zhì)量及相對(duì)分子質(zhì)量分布檢測(cè)采用分子排阻色譜法進(jìn)行手動(dòng)積分參數(shù)設(shè)置，未根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)確定或規(guī)定手動(dòng)積分參數(shù)設(shè)置要求。分析方法驗(yàn)證方案內(nèi)容不全，如有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)中的硫酸皮膚素與多硫酸軟骨素檢驗(yàn)方法中未確認(rèn)檢測(cè)限，部分項(xiàng)目沒有接收標(biāo)準(zhǔn)。②生產(chǎn)記錄未按照工藝要求設(shè)計(jì)、記錄不完整。如工藝規(guī)程規(guī)定了粗品酶解和氧化時(shí)對(duì)攪拌、靜置的時(shí)間要求，但批生產(chǎn)記錄中沒有相關(guān)記錄；病毒滅活驗(yàn)證等樣品無(wú)取樣記錄；僅對(duì)起始原料的領(lǐng)料、發(fā)放進(jìn)行了確認(rèn)，其他物料的領(lǐng)料情況未納入批生產(chǎn)記錄；批生產(chǎn)指令中投料量按效價(jià)計(jì)，實(shí)際領(lǐng)料按重量領(lǐng)取，缺少兩者換算計(jì)算記錄，不利于復(fù)核等。還有檢驗(yàn)記錄中未記錄檢測(cè)所使用的儀器、對(duì)照品溶液的稀釋過程，樣品處理和實(shí)際控制參數(shù)等。上述記錄的不完整，導(dǎo)致保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的活動(dòng)，不便追溯或無(wú)法追溯。

2.2質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)可靠性

關(guān)鍵批次的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)藥品符合要求、質(zhì)量可控的重要指標(biāo)，其數(shù)據(jù)的可靠性直接影響到藥品優(yōu)劣的判斷[15]。核查中典型問題如下。①偏差管理不到位，如工藝驗(yàn)證中氫氧化鈣用量超出物料平衡范圍，在第1批中出現(xiàn)后，原因分析不深入導(dǎo)致糾偏措施不夠有效，同樣問題在第2批、第3批中又重復(fù)出現(xiàn)。現(xiàn)場(chǎng)檢查錄相發(fā)現(xiàn)車間某操作工于2018年1月17日上午，將某原料藥總混機(jī)忘記1.5h關(guān)機(jī)，未按要求如實(shí)記錄并主動(dòng)報(bào)告偏差。某注射液罐裝數(shù)量為48960支，取樣110支，進(jìn)入下道生產(chǎn)工序燈檢時(shí)，燈檢機(jī)接收的數(shù)量為48486支，有364支產(chǎn)品損失無(wú)記錄，而企業(yè)未對(duì)該偏差進(jìn)行調(diào)查。②檢驗(yàn)放行不規(guī)范，如某企業(yè)肝素鈉按照歐洲藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于國(guó)內(nèi)注冊(cè)產(chǎn)品，此標(biāo)準(zhǔn)較《中華人民共和國(guó)藥典》少了相對(duì)分子質(zhì)量與相對(duì)分子質(zhì)量分布、熾灼殘?jiān)椭亟饘夙?xiàng)目，核酸檢驗(yàn)限度也更寬。某樹脂按照全檢報(bào)告合格放行使用，核查發(fā)現(xiàn)該全檢報(bào)告書比對(duì)應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)少體積總交換容量。1,6-脫水衍生物等部分檢驗(yàn)方法尚未完成轉(zhuǎn)移，原料等已檢驗(yàn)放行。游離硫酸根等部分放行檢驗(yàn)使用研發(fā)儀器，類似的共用儀器就低管理。對(duì)照品及對(duì)照品溶液超效期使用，標(biāo)準(zhǔn)品溶液、對(duì)照品溶液使用時(shí)間較長(zhǎng)未規(guī)定有效期。③穩(wěn)定性試驗(yàn)管理上存在如考察產(chǎn)品生產(chǎn)后半年才開始檢驗(yàn)(作為穩(wěn)定性0月數(shù)據(jù))，1個(gè)月后完成檢驗(yàn)開始穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，此時(shí)產(chǎn)品的pH值較中間產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)明顯下降，以下降后的pH值作為穩(wěn)定性0月數(shù)據(jù)，進(jìn)行穩(wěn)定性趨勢(shì)分析。藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，濕度低于下限無(wú)報(bào)警提醒，且設(shè)備溫濕度記錄儀每3h打印1個(gè)數(shù)據(jù)，類似異常情況無(wú)記錄和不便追溯。長(zhǎng)期穩(wěn)定性留樣剩余產(chǎn)品物帳不符，檢驗(yàn)剩余樣品無(wú)法追溯等。④企業(yè)未采取有效措施來確保數(shù)據(jù)可靠。如HPLC等分析儀器分級(jí)管理形同虛設(shè)，所有試驗(yàn)人員均有刪除數(shù)據(jù)、更改數(shù)據(jù)、手動(dòng)積分的權(quán)限；部分儀器審計(jì)追蹤未開啟或開啟不全，時(shí)間可修改；用于原料藥效價(jià)檢測(cè)放行的UV不具有審計(jì)追蹤，檢測(cè)結(jié)果僅有紙質(zhì)記錄；部分凍干、離子色譜等單機(jī)版數(shù)據(jù)丟失；備份操作不規(guī)范，復(fù)制原始數(shù)據(jù)后刪除了原始數(shù)據(jù)。申報(bào)資料數(shù)據(jù)與原始記錄不一致。⑤肝素類產(chǎn)品的研究和質(zhì)量控制中委托情況比較普遍，如抗凝等效研究、體外免疫原研究、脂質(zhì)研究、基因檢查、肝素粗品制備物料檢驗(yàn)等。核查發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)尚未建立委托研究的管理制度，委托協(xié)議未明確數(shù)據(jù)可靠性責(zé)任，未對(duì)受托單位的質(zhì)量管理和數(shù)據(jù)可靠性管理能力評(píng)估或確認(rèn)的情況。此外，部分物料檢驗(yàn)報(bào)告書中結(jié)果為引用廠家檢驗(yàn)結(jié)果或委托檢驗(yàn)的情況，但未在報(bào)告書中說明。

2.3確認(rèn)和驗(yàn)證方面

確認(rèn)或驗(yàn)證企業(yè)商業(yè)化生產(chǎn)條件的重要判斷依據(jù)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制[16]。核查常見的問題如下。①風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分。如未將中間產(chǎn)品質(zhì)量屬性納入工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性/關(guān)鍵工藝參數(shù)(CQA/CPP)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，對(duì)內(nèi)毒素、苯甲醇等部分質(zhì)量屬性評(píng)估為非關(guān)鍵依據(jù)不充分。產(chǎn)品CQA及CPP評(píng)估缺乏對(duì)應(yīng)性，如那屈肝素鈣中N-NO檢測(cè)項(xiàng)目，未將紫外光照強(qiáng)度作為關(guān)鍵控制參數(shù)進(jìn)行控制和記錄。回收溶劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)顯示超趨勢(shì)，未依據(jù)評(píng)估結(jié)果采取相應(yīng)的措施確保產(chǎn)品的質(zhì)量。缺少對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)的整體分析和評(píng)價(jià)。②設(shè)備方面存在未結(jié)合產(chǎn)品確認(rèn)裝載方式、板層均勻性最差點(diǎn)確認(rèn)凍干效果等問題。未詳細(xì)規(guī)定驗(yàn)證取樣具體方案，如取樣位置和方法。未對(duì)色譜工序柱壓、紫外吸光度、濃度、過柱終點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)。驗(yàn)證報(bào)告缺少色譜柱填料材質(zhì)、孔徑、質(zhì)量狀況確認(rèn)內(nèi)容，運(yùn)行確認(rèn)保壓試驗(yàn)、柱效檢測(cè)僅進(jìn)行1次確認(rèn)。未對(duì)故障轉(zhuǎn)移設(shè)備進(jìn)行相應(yīng)的性能確認(rèn)。清潔驗(yàn)證時(shí)取樣位置不具有代表性，未對(duì)不便取樣但難以清潔的位置進(jìn)行取樣。③工藝驗(yàn)證方面，未驗(yàn)證中間產(chǎn)品存放時(shí)限和凍干真空度控制范圍等。具引濕性的產(chǎn)品，工藝驗(yàn)證未覆蓋最差條件。未針對(duì)配液罐攪拌轉(zhuǎn)速、灌裝速度等參數(shù)增加額外取樣，報(bào)告中未匯總確認(rèn)生產(chǎn)工藝參數(shù)。工藝驗(yàn)證未驗(yàn)證配料工序攪拌時(shí)間，檢漏真空度變更未確認(rèn)。工藝驗(yàn)證及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批記錄中，對(duì)中間體取樣操作缺乏準(zhǔn)確描述，且未對(duì)中間體取樣后是否充氮進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及驗(yàn)證。

2.4無(wú)菌保障方面

肝素原料藥不耐高溫，制劑產(chǎn)品只能采用部分或者全部無(wú)菌操作工藝。生產(chǎn)前的狀態(tài)，過程中的人員、設(shè)備、物料、環(huán)境、操作都將對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。核查中常見的問題包括以下內(nèi)容。部分肝素注射劑企業(yè)存在最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品共線或含活性炭和不含活性炭生產(chǎn)工藝共線生產(chǎn)，共用設(shè)備最差條件選擇不合理。培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容不完整，無(wú)灌裝后培養(yǎng)基14d培養(yǎng)記錄。培養(yǎng)基無(wú)菌灌裝模擬試驗(yàn)中灌裝量為0.5ml，未考慮新引入產(chǎn)品的規(guī)格，也未進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。部分企業(yè)無(wú)菌操作不規(guī)范，如裝配過程中操作員多次開門，并接觸到限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)(restrictedaccessbarriersystems，RABS)門內(nèi)表面，未在裝配結(jié)束后及時(shí)消毒。操作員多次出現(xiàn)觸摸雙層呼吸袋外層和開門操作后，手部未消毒進(jìn)行灌裝設(shè)備的裝配。灌裝操作過程中，人員動(dòng)作較快，裝配遺留的呼吸袋等垃圾未及時(shí)清理。環(huán)境監(jiān)測(cè)限度和監(jiān)測(cè)不合理，如BMS系統(tǒng)實(shí)際設(shè)置的報(bào)警限與文件規(guī)定A級(jí)懸浮粒子警戒限不符，高于文件要求，且沉降菌、浮游菌偏差管理數(shù)據(jù)采用平均值法，未規(guī)定單點(diǎn)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。滅菌后容器具取出期間未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)A級(jí)環(huán)境的懸浮粒子、沉降菌，無(wú)菌裝配期間未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)A級(jí)環(huán)境的沉降菌。此外，還有洗瓶用注射用水的回收水未制定監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，也無(wú)驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持回收水是否符合純化水標(biāo)準(zhǔn)，C級(jí)區(qū)工器具滅菌后效期規(guī)定缺少驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持等情況。

2.5動(dòng)物來源的原材料控制

肝素類藥品的原材料為檢疫合格的健康豬小腸。目前僅幾家企業(yè)將小腸至肝素粗品的生產(chǎn)納入到原料藥生產(chǎn)工藝中，絕大多數(shù)肝素藥品生產(chǎn)企業(yè)以外購(gòu)起始物料(如肝素粗品、肝素離子交換后樹脂)來生產(chǎn)原料藥。為保證原材料供應(yīng)，起始物料來源常常有幾十家，部分還涉及國(guó)外供應(yīng)商，數(shù)量多、情況復(fù)雜。現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)或多或少都存在供應(yīng)鏈管理不足和供應(yīng)商管理人員未能有效履職的情況。常見問題如下。未監(jiān)督肝素粗品供應(yīng)商按協(xié)議要求進(jìn)行工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證批量、批次應(yīng)符合協(xié)議要求。未關(guān)注肝素粗品供應(yīng)商的變更情況以保障產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，如某供應(yīng)商于2020年變更了陰離子交換樹脂的生產(chǎn)商；新增小腸供應(yīng)商，儲(chǔ)運(yùn)方式和時(shí)長(zhǎng)發(fā)生變化，未進(jìn)行再評(píng)估或驗(yàn)證；某供應(yīng)商生產(chǎn)批量增加了2.6倍。供應(yīng)商文件規(guī)定不合理、缺少依據(jù)或者實(shí)際控制與文件規(guī)定不符，如按規(guī)程清洗后設(shè)備中有明顯殘留；重復(fù)回收使用的乙醇、樹脂的使用效期缺乏依據(jù)；蛋白酶粉等物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)進(jìn)行全檢，實(shí)際每批到貨僅進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)，其他檢驗(yàn)項(xiàng)目每年委托全檢1次。供應(yīng)商未將原材料來自健康合格豬小腸的證明性材料納入粗品肝素的放行記錄。豬小腸運(yùn)輸、保存條件及時(shí)限管理缺少依據(jù)，儲(chǔ)運(yùn)過程缺少溫度監(jiān)控，缺少運(yùn)輸、交接、入廠接收檢查情況的追溯性記錄。

3探討與建議

2020年7月1日生效的《藥品管理辦法》，將“逢審必查”的核查模式調(diào)整為基于風(fēng)險(xiǎn)開展核查，以后企業(yè)接受注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查的頻次將明顯減少，良好的質(zhì)量管理及既往接受檢查記錄，將幫助企業(yè)更快地將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。此外，藥品注冊(cè)核查不是全體系的GMP檢查，其主要目的是核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件等[17]。因此，本文中歸納的注冊(cè)核查中常見問題，不一定是藥品生產(chǎn)管理的常見問題。希望相關(guān)藥品申請(qǐng)人或生產(chǎn)企業(yè)，可以借此了解肝素類產(chǎn)品接受注冊(cè)核查的現(xiàn)狀，從中吸取經(jīng)驗(yàn)，在產(chǎn)品研制、生產(chǎn)中少走彎路，查漏補(bǔ)缺完善質(zhì)量管理體系。肝素作為多組分生化藥品，其動(dòng)物來源的原材料是全生命周期管理的基礎(chǔ)和難點(diǎn)之一。源頭多、情況復(fù)雜，生產(chǎn)商不受GMP規(guī)范直接約束，管理水平參差不齊。建議注冊(cè)肝素藥品申請(qǐng)人或生產(chǎn)企業(yè)：①與供應(yīng)商明確質(zhì)量管理責(zé)任，要求供應(yīng)商參照生化藥品附錄管理。②定期現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，關(guān)注質(zhì)量協(xié)議和文件中約定的事項(xiàng)是否嚴(yán)格落實(shí)，關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，監(jiān)督問題整改到位；對(duì)于檢驗(yàn)和管理不足的企業(yè)，要有針對(duì)性的培訓(xùn)和指導(dǎo)，使其能持續(xù)生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。③嚴(yán)格每批物料的入廠檢驗(yàn)與放行使用，確保符合質(zhì)量要求。④新增供應(yīng)商應(yīng)嚴(yán)格把關(guān)，按程序評(píng)估、驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察等，完成整個(gè)程序再將其納入合格供應(yīng)商名單中。在藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查中，檢查員可以根據(jù)檢查資料，結(jié)合本文常見問題及探討，高效識(shí)別出核查關(guān)鍵點(diǎn)，有針對(duì)性的開展現(xiàn)場(chǎng)核查，進(jìn)一步提升檢查實(shí)效。

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作者:胡小娟 單位:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心