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[中圖分類號]Q789-01 [文獻標識碼]A [文章編號]1009-5349（2014）11-0081-01
自Edward Jenne醫生發明天花疫苗開始，已有幾千種疫苗被開發出來，疫苗逐漸成為人類與疾病做斗爭的重要武器之一。傳統疫苗具有生產的成本高、疫苗中含強毒性致病物質、減毒株突變及部分疾病用傳統的疫苗防治收效甚微等缺點。所以，研制更安全、更高效的疫苗十分必要。
DNA重組技術為新一代疫苗――基因工程疫苗的研制提供了全新的方法。基因工程疫苗是指應用DNA重組技術，通過基因組改造，降低病原微生物的致病性，提高免疫原性，進而達到防治傳染病的目的。迄今為止，基因工程疫苗是最先進的疫苗，相比傳統疫苗而言它有巨大的優勢。
一、基因工程疫苗種類
應用基因工程技術開發的已經使用和正在研制的新型疫苗種類主要有基因工程亞單位疫苗、基因工程活載體疫苗、核酸疫苗、合成肽疫苗、轉基因植物可食疫苗等。
（一）基因工程亞單位疫苗
該類疫苗僅包含病原體的抗原，不包含病原體的其他遺傳信息。基因工程亞單位疫苗通過表達病毒的主要保護性抗原蛋白獲得免疫原性，具有安全、便于規模化生產等優點。該類疫苗的制備步驟如下：①了解編碼具有免疫原活性的抗原蛋白對應的基因信息。②從大腸埃希氏菌、酵母、轉基因動植物等表達系統中選擇最適表達載體。如：酵母表達系統已經大規模生產人用重組肝炎疫苗。基因工程亞單位疫苗可細分為：細菌性疾病、病毒性疾病和激素亞單位疫苗。
1.細菌性疾病亞單位疫苗
分離和鑒定致病菌主要免疫原和毒力因子是研究細菌性亞單位疫苗的基礎，目前已研制出與炭疽、大腸桿菌病、牛布魯氏菌病等對應的亞單位疫苗，均能對相應的疾病產生有效的保護作用。史百芬等發現RSVF蛋白亞單位疫苗（PFP-1）注射接種后接種者無呼吸道疾病加劇作用。
2.病毒性疾病亞單位疫苗
大多數病毒基因組已經被克隆和完全測序，因此病毒性亞單位疫苗的研制相對簡單。現在病毒性疾病亞單位疫苗主要有口蹄疫、狂犬病、乙肝疫苗等。中國臺灣省科學家研制的禽流感亞單位疫苗效力遠比滅活疫苗高。祁賢等應用酵母系統表達生產雞傳染性腔上囊病病毒VP2亞單位疫苗，發現其可完全取代傳統滅活疫苗。
3.激素亞單位疫苗
該疫苗是以生長抑制素為免疫原的一類疫苗。杜念興等將大腸埃希氏菌中表達的生長抑制素基因與HbsAg基因融合，通過Vero細胞表達，結果發現表達產物具有良好的免疫原性。杜念興等用SS基因疫苗免疫小鼠，發現口服型SS基因疫苗免疫小鼠后可在小腸表達HBsAg/SS融合蛋白，推測該基因疫苗刺激機體表達蛋白后能產生SS抗體。
（二）基因工程活載體疫苗
此類疫苗生產主要有兩種方法，一是使非致病性微生物表達某種特定病原物的抗原決定簇基因，進而產生免疫原性，另一種是致病性微生物被修飾或去掉毒性基因，但仍保持免疫原性。活載體疫苗結合了活疫苗和死疫苗的共同優點，在免疫力上具有很大的優勢，分復制性和基因突變活載體疫苗。
（三）核酸疫苗
核酸疫苗接種后，抗原合成、增加與病原自然感染十分相似;還具有免疫原性單一;易構建和制備，穩定性好，成本低廉，適于規模化生產等優點。
二、展望
疫苗開發具有安全性、有效性、價廉性、易推廣性等特點。基因工程疫苗具有傳統疫苗無可比擬的優點，是疫苗產品開發的主要方向。研制多聯或多價疫苗是基因工程疫苗的主要發展方向。
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滅活疫苗與活疫苗
菌苗和疫苗都是由微生物制成的生物制劑，接種于人體后，可誘生特異性免疫。我國習慣上把細菌、螺旋體生物制劑稱為菌苗，把病毒、立克次體、衣原體等的生物制劑稱為疫苗。
通常所用的疫(菌)苗有兩類：一是滅活疫(菌)苗，即把微生物培養物用物理或化學方法殺死而制成。二是減毒活疫(菌)苗，即將有毒力的微生物用人工定向變異的方法使其毒力減弱，或從自然界篩選出來的弱毒或無毒微生物制成活疫(菌)苗。
滅活疫(菌)苗的優點是：在使用上可單獨注射，也可幾種疫苗按一定比例混合注射，較易保存。保存期限為1年，注射后較安全。缺點是：注射次數多，初種至少需接種2次以上，注射劑量較大。可能出現發熱、全身或局部反應，其免疫效果也較差，不持久，常需數月或每年增強免疫一次。
活疫(菌)苗的優點是：其免疫作用較強，一般只需接種1次。接種劑量也較小，接種后反應小或無，接種后的免疫效果可靠而持久，一般可維持1～5年。缺點是：一般只宜單獨使用；疫苗不易保存，在普通冰箱內兩周即失效。
要特別注意制備活疫苗的病原減毒株的穩定性以及致癌等問題。因此，研制新發病原的疫苗時，由于對該病原的特殊性尚未完全了解，應先從制備滅活疫苗開始。
基因工程疫苗
基因工程是按照人類的愿望，通過基因重新組合得到新的生物品種的一種技術。這種基因工程方法制備生產的疫苗稱為基因工程疫苗。以乙肝疫苗為例，就是用基因剪切技術將調控乙肝表面抗原(HB―sAg)的這段基因剪切下來，裝到一個表達載體中，表達載體可以把這段基因的功能發揮出來；再把這種表達載體轉移到受體細胞內，如大腸桿菌或酵母菌等，最后再通過這些大腸桿菌或酵母菌的快速繁殖，產生出大量我們所需的乙肝疫苗。
過去，乙肝疫苗的來源，是以乙肝病毒攜帶者的血液為原料，把HB－sAg提取出來制成的，制造過程復雜，價格也較貴。而且這種血源性疫苗也不夠安全，它可能混有其他病毒的污染。同時，血液來源也是極有限的，遠不能滿足全國的需要。基因工程疫苗的問世解決了這一難題。
很多人在寫論文的時候不知道為什么要寫參考文獻，認為論文的內容才是最重要的，對參考文獻也不是特別重視，參考文獻的寫作對論文來說是有很大的影響的，可以通過它來看出論文的學術研究價值。下面是千里馬小編收集的基因工程論文參考文獻，希望可以給大家帶來幫助。
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我國基因工程制藥實施產業化始于上世紀80年代末期。隨著我國第一個具有自主知識產權的基因重組藥物a－lb型干擾素，1989年在深圳科技園實施產業化，國內基因藥物產業化大發展的序幕也由此拉開。
截至2003年，我國批準上市的基因工程藥物和疫苗主要有重組人a－lb干擾素、重組人表皮因子（外用）、重組人紅細胞生成素、重組鏈激素、重組人胰島素、重組人生長激素、重組乙肝疫苗等。目前，全球最暢銷的十幾種基因藥物在我國都能生產。
基因藥物成為人類對付疾病的新銳，一般來說基因藥物，都應有自己特有的作用靶點，或是人體組織、或是細胞膜、或是細胞漿中的某蛋白質和酶。通過這些作用點，藥物能發揮最佳療效。而現有的藥物除了作用于治療的目標點之外，還常常作用于其他部位，因此常常會帶來很多的副作用。
基因工程制藥將具有藥物作用效果明確、作用機理清楚或作用專一、毒副作用小等優點。這些藥物會使醫生能像發射激光制導“導彈”那樣使用藥物，而不是盲目對疾病“開火”。
而且，基因工程制藥不僅解決傳統藥物“頭痛醫頭腳痛醫腳”的治標問題，還將從基因的個性化角度配制藥物，使疾病得到徹底根治，并同時帶來制藥產業的革命。
從提高人類生存質量角度看，基因工程制藥目前主要瞄準一些重大的常見疾病，如艾滋病、癌癥、糖尿病、抑郁癥、心臟病、老年性癡呆癥、中風、骨質疏松癥等嚴重危害人類健康并流行范圍較廣的病癥。
尋找新的藥物作用靶點是今后新藥研制開發的關鍵。而人類基因組學研究將為尋找新的藥物作用點開辟廣闊的前景，它最終揭示的人類基因中至少有幾千個基因可作為藥物的作用點。
基因工程制藥產業發展迅速，得益于我國舉世矚目的基因技術研究實力。我國是唯一參與人類基因組研究的發展中國家，在參與人類基因組計劃的美、英、日、中、法、德6個國家中，我國基因組測序能力已經超過法國和德國，名列第四。在6國16個基因組測序中心里，我國位居前十強。2000年完成了1％的人類基因組測序任務，2002年又獨立完成了水稻基因組研究。如今又領銜國際人類肝臟蛋白質組研究，這些都是舉世矚目的成就。尤其近年來，在醫學和生命科學的幾大最前沿的領域，如組織器官工程、生物芯片、干細胞技術、克隆技術等方面也均處于世界先進水平。加上基因重組技術、DNA技術、基因化學技術的進步和發展等，這些都將為我國基因工程藥物產業的發展奠定堅實的科學技術基礎，將給基因工程藥物產業帶來深刻的變化和前所未有的發展機遇。
盡管國內基因工程制藥企業現狀不容樂觀，我國生物技術產業與歐美發達國家相比雖有一定距離，但并非不可逾越，這個市場依然被業內人士十分看好。比如我國干擾素的實際消費量不足1億，但市場潛力相當大，專家們估計能達到4億―5億支。尤其經過近10年的努力，我國已造就了若干個具有國際競爭力，甚至能躋身世界基因工程藥物產業前列的中國本土上的龍頭企業。所以盡管基因工程制藥發展道路艱辛，但前景依然十分誘人。
1基因工程與基因板塊前景分析
1.基因工程技術的發展與前瞻性，2000年6月26日，“人類基因組計劃”成功繪制了人類生命的“天書”，人類的遺傳密碼基本被破譯，標志著生物技術，特別是生命科學技術發展進入到一個新的階段。人類基因組計劃（HGP）與曼哈頓原子彈計劃和阿波羅登月計劃一起被稱為二十世紀三大科學工程，它同時將貫穿于整個21世紀，被認為是21世紀最偉大的科學工程。早在20世紀上半葉，遺傳學家就提出了“基因”概念，即基因是決定生物性狀的遺傳物質基礎。特別是1953年沃森和克里克DNA雙螺旋結構模型創立后，進一步從本質上證實基因是決定人類生、老、病、死和一切生命現象的物質基礎。至70年代，DNA重組技術（也稱基因工程或遺傳工程技術）終獲成功并付之應用，分離、克隆基因變為現實，不少遺傳病的致病基因及其他一些疾病的相關基因和病毒致病基因陸陸續續被確定。所有這一切使人們似乎看到了攻克頑癥的曙光，研究基因的熱情空前高漲。
諾貝爾獎獲得者杜伯克進一步提出了基因組研究模式，美國國會于1990年10月1日批準正式啟動HGP，為期15年，政府投資30億美元。人類基因組計劃的目的是要破譯出基因密碼并將其序列化制成研究藍本，從而對診斷病癥和研究治療提供巨大幫助。不久的將來我們不僅可以看到癌癥、艾滋病等絕癥被攻克；人類可以通過基因克隆復制器官和無性繁殖；基因診斷和改動技術可以使人類后代不再受遺傳病的困擾；而且人類將進入藥物個性化時代，人類的生命也將延長。正是由于這些新技術和新領域的不斷出現和日新月異，人類在新世紀的生存和生活方式將發生重大變化。
其一、基因制藥。在過去發現新藥物作用靶點和受體是非常昂貴和漫長的，科學家只是依賴試錯法來實現其藥物研究和開發的目標。人類基因組研究計劃完成后，科學家可以直接根據基因組研究成果確定靶位和受體設計藥物。這將大大縮短藥物研制時間和大大降低藥物研制費用。
其二、基因診斷。人類基因組研究計劃最直接和最容易產生效益的地方就是基因診斷。通過基因診斷可以解決遺傳性疾病的黑洞，基因診斷能夠在遺傳病患者還未發現出任何癥狀之前，甚至還未出生的嬰兒就能確診。
其三、基因治療。基因治療被稱為人類醫療史上的第四次革命，遺傳學表明人類有6500種遺傳性疾病是由單個基因缺陷引起的，而通過基因治療置入相關基因將使人類的許多不治之癥得以克服。
其四、基因克隆。是指把一個生物體中的遺傳信息（DNA）轉入另一個生物體內。利用基因克隆技術不僅可以培育出自然界不可能產生的新物種，而且可以培養帶有人體基因的動植物作為“生物反應器”生產基因工程產品，還可制造用于人體臟器移植的器官，從而解決異體器官的排斥和供移植的人體器官來源不足的問題。現在動植物克隆已成為現代科技進步中最具有沖擊力和爭議性的事件，克隆羊和克隆豬的出現引發人類克隆自身的擔憂，而植物克隆和大量轉基因食物大規模出現引發了人們對于生物物種混亂和污染的擔憂。但不可否認的是，植物克隆可以為人類食品來源開啟廣闊的空間，而動物克隆可以利用動物生產大量人類需要的基因藥物和器官。
其五、基因芯片。由此可見，在21世紀誰能掌握人類自身，誰擁有基因專利越多，誰就在某種基因的商業運用和新藥開發中居于領導地位，基因技術具有巨大商業價值和社會意義。
2中國基因工程產業的發展態勢
1999年7月，我國在國際人類基因組注冊，承擔了其中1％的測序任務。我國人類基因組研究除完成3號染色體3000萬個堿基對即1％的測序任務外，主要著重于疾病相關基因以及重要生物功能基因的結構和功能研究。我國近兩年又在上海和北京相繼成立了國家人類基因組南、北兩個中心，這為大規模進行基因功能研究提供了可靠的保證。
基因技術革命是繼工業革命、信息革命之后對人類社會產生深遠影響的一場革命。它在基因制藥、基因診斷、基因治療等技術方面所取得的革命性成果，將極大地改變人類生命和生活的面貌。同時，基因技術所帶來的商業價值無可估量，從事此類技術研究和開發企業的發展前景無疑十分廣闊。基因工程產業除了眾所周知的高投入、高回報、高技術、高風險外，還具有其它一些十分重要和鮮明的特點。基因工程產品的技術含量非常高，因此，基因工程產品的前期研究和開發投入非常高，國外新藥的研究開發費用基本上占銷售額的15％左右。而基因工程產品的直接生產成本卻非常低，而且對生產的設備要求也不是很高，基因產品的這一特點意味著基因工程領域的進入壁壘并不存在于生產領域，而存在于該產業的上游，即研究開發這一環節，因此只有具備相當資金與技術實力的企業才能問津。基因工程產業不僅在投入上具有非常明顯的階段性，而且基因工程產品的創新期非常長，因為不僅產品的研究開發需要花費大量的時間和精力，而且對產品的審批也相當嚴格，所以一種基因工程產品完成創新階段，從實驗室到消費者手中要經過好幾年時間。
由于基因工程產業的發展前景十分看好，因此一大批國內企業包括許多上市公司近年來紛紛涉足這一行業。自九十年代中期以來，我國已有300多家生物工程研究單位，200多家現代生物醫藥企業，50多家生物工程技術開發公司，上市公司中有30多家企業涉及生物制藥。目前，基因工程藥物、生物疫苗、生物診斷試劑三大類的基因產品均有國內企業參與生產。在這些產品的市場上，國內企業依靠低廉的價格和廣闊的營銷網絡，已在與國外廠商的市場競爭中取得了優勢地位。從行業分布上來看，國內上述幾類基因工程產品的市場格局大致呈現如下的狀況：
細胞因子類產品目前市場已處于飽和狀態。受超額利潤的誘惑，前兩年已有太多的廠家介入該市場，僅EPO一項，光上市公司在生產的就有復星實業（600196）、哈醫藥（600664）、張江高科（600895）、等好幾家，再加上國內非上市公司，目前共有十幾家公司在生產EPO，年生產能力過剩超過了500萬支。而血小板生長因子（TPO），由于國外的知識產權保護而未能為國內廠商所仿制，從而導致該產品被進口品所壟斷。因此，如果不能形成新細胞因子的自主開發能力，對企業來說，該市場的拓展空間將非常有限。
重組類藥物目前還處于實驗室開發階段。目前市場上的水蛭素、降鈣素等產品是通過提取或化學合成，而不是利用基因工程技術的方法獲得的。有許多院校和研究機構已在這方面取得了一定的進展，拿到了目的基因并在實驗室構建了表達載體，但在表達量及分離純化方面還有待突破。可見部分重組類藥物的產業化生產已不再遙遠，國內在這方面與國外的差距還不算大，是一個大有可為的新領域。
生物疫苗市場目前呈現出不平衡的局面。一些疫苗如破傷風疫苗、脊髓灰質炎疫苗，市場上已相當普及，另外一些疫苗如肝炎疫苗，目前的普及還不廣，還有很大的市場空間可以擴展，許多疾病，甚至是常見病，如流感等還沒有找到相應的疫苗。從目前的市場情況來看，國內企業處于相對劣勢，國產疫苗與進口的同類產品相比，雖然價格只有對方的2/3，但質量不穩定，而且操作起來非常不方便，因此在這個市場上，舶來品占據了相當的市場份額。
文/張敏杰
轉基因技術通常也稱為基因工程技術，是指利用載體系統的重組DNA技術以及通過物理、化學和生物學等方法，將重組DNA導入有機體的技術。轉基因技術是首先在體外進行基因操作，然后轉入受體細胞表達。外源基因在受體細胞中的表達可進行人為調控，克服了生物物種之間生殖隔離的自然屏障，可按照人們的意志創造出自然界中原來并不存在的新的生物功能和類型。
1 轉基因植物
轉基因作物的研究規模已達到了空前的水平。自1983年世界上第一例轉基因抗病毒植物誕生以來，轉基因作物的研制、中間試驗、田間釋放和商業化種植得到了迅速的發展，到1997年底，轉基因植物已達幾百種；轉基因作物于1986年在美國和法國首次進入大田試驗，到1997年底全世界轉基因作物的田間試驗已達25000多例；1994年，美國批準了轉基因延熟番茄的商業化生產，到1997年底，全世界共有51種轉基因植物產品被正式投入商品化生產。
轉基因作物的種植面積正在迅速擴大。全世界轉基因作物的種植面積在1995年僅為1．2×106hm2，1996年為2．84×106hm2，1997年為1．25×107hm2，1998年為2．78×107hm2，1999年增至3．99×107hm2。2000年進一步增至4．42×107hm2，2001年已達5．26×107hm2。2001年全球轉基因作物按作物種類統計為：大豆占46%，棉花占20%，油菜占11%，玉米占7%；按國家統計：美國占70%（面積，下同）、阿根廷占22%、加拿大占6%、中國占1%～3％，上述4國占全球轉基因作物種植面積的99%；按目標性狀分類：抗除草劑轉基因作物占77%，抗蟲轉基因作物占15%。據統計，1999年美國轉基因大豆、棉花和玉米的種植面積，分別占該國相應作物種植面積的55%、50%和30%。
轉基因作物具有巨大的經濟效益，1997年美國轉基因抗蟲棉種植面積為1×106hm2，平均增產70%，每公頃抗蟲棉可增加凈收益83美元，直接經濟效益近1億美元；1998年美國種植轉基因抗蟲玉米達5×106hm2，平均增產9%，其凈收益為68．1美元／hm2，可產生直接經濟效益3．4億美元。1995年全球轉基因作物的銷售額僅為0．75億美元，1998年達到12億美元～15億美元，2000年已達30億美元，5年間增加了40倍。預計2005年將達60億美元，2010年將達到200億美元。
2 植物用轉基因微生物
自上世紀80年代以來，重組農業微生物工程研究取得了突破性進展，其中新型重組固氮微生物研究已進入田間試驗，一些殺蟲、防病遺傳工程微生物進入田間試驗或商業化生產。防凍害基因工程菌株已于1987年進入田間試驗，防治果樹根癌病工程菌株也于1991年和1992年先后在澳大利亞和美國獲準登記，目前已在澳大利亞、美國、加拿大和西歐一些國家銷售，這是世界上首例商品化生產的植病生防基因工程細菌制劑。具有殺蟲活性的轉B．t基因工程細菌，自1991年起已有多個產品進入市場。在高銨條件下仍保持良好固氮能力的耐銨工程菌株，也進入田間試驗。
3 轉基因動物
轉基因動物主要應用于以下幾個方面：改良動物品種和生產性能；生產人藥用蛋白和營養保健蛋白；生產人用器官移植的異種供體；建立疾病和藥物篩選模型；生產新型生物材料等。1998年全球動物生物技術產品總銷售額約為6．2億美元，預計2010年總銷售額將達到110億美元，其中75億美元是轉基因動物產品。
4 獸用基因工程生物制品
獸用基因工程生物制品是指利用重組DNA技術生產的獸用免疫制劑。主要包括：單克隆抗體等診斷試劑，目前國內外正在研究、開發或已應用的單克隆抗體診斷試劑已達1000多種；基因工程疫苗，已有44例獲準進行商品化生產，其中重組亞單位疫苗30例，基因缺失活疫苗12例，基因重組活疫苗2例。此外，還有DNA疫苗和獸用基因植物源生物制品等。
5 轉基因水生生物
迄今為止，全世界研究的轉基因水生生物達20余種，已有8種進入中間試驗，其中我國有一種兩例，僅有大西洋鮭1種可能已開始小規模商品化生產。
6 我國農業轉基因生物研發現狀與產業化概況
我國轉基因植物的研究開發始于20世紀80年代，1986年啟動的863高新技術計劃起到了關鍵性的導向、帶動和輻射作用。據1996年統計，國內正在研究和開發的轉基因植物約47種，涉及各類基因103種。1997年～1999年，有26例轉基因植物獲準進行商業化生產。按轉基因性狀分：抗蟲16例，抗病毒9例，改良品質1例。按作物劃分：棉16例，番茄5例，甜椒4例，矮牽牛1例。
轉基因抗蟲棉是國內植物基因工程應用于農業生產的第一個成功范例，使我國成為繼美國之后獨立研制成抗蟲棉，并具有自主知識產權的第二個國家。1998年～2001年4年累計種植逾1．3×106hm2，減少農藥使用量70%以上，產生了巨大的社會、經濟和生態效益。由于其傘形輻射的帶動作用，抗蟲轉基因水稻、玉米、楊樹等一批后繼轉基因產品正在進行田間試驗，蓄勢待發。轉基因技術將使農業產業發生深刻的結構變化，向農業與醫藥、農業與食品、農業與加工結合的方向發展。
我國植物用轉基因微生物研究已取得長足進展，正在研發的防病殺蟲微生物13種，涉及基因16種；固氮微生物8種，涉及基因12種，大多已進入中間試驗和環境釋放試驗。我國獸用基因工程生物制品研究與產業化進展迅速，已有近70種單克隆抗體等診斷試劑投放市場，2例基因工程疫苗獲準進行商品化生產，其中重組亞單位疫苗1例，基因重組活疫苗1例。
我國轉基因水生生物研究取得了舉世注目的成就，1985年，我國培育出世界首批轉基因魚。此后，培育出比正常生長速度快3倍～4．6倍的轉基因泥鰍。目前，轉生長激素基因鯉、轉大麻哈魚生長激素基因鯉均進入中試階段。此外，我國還開展了藻類、貝類等其他水生生物的轉基因研究。我國轉基因動物研究成績斐然，生長速度快、瘦肉率高、對某些病毒有一定抗性的轉基因豬培育成功，乳腺組織能夠表達人藥用蛋白凝血因子IX、人生長激素、人紅細胞生成素的轉基因羊已進入中試和安全性評價階段，此外，還成功地培育了轉基因牛。
摘 要：正在研制的口蹄疫新型疫苗有10多種，分別是納米微球黏膜免疫疫苗，表位肽疫苗、口蹄疫O型復合表位蛋白疫苗、A型重組毒株（Re-A/WH/2009）的口蹄疫O型、A型、亞洲Ⅰ型三價滅活疫苗、豬口蹄疫O型廣譜基因工程病毒滅活疫苗、口蹄疫O型標記疫苗、豬O型Mya98毒株空衣殼疫苗、豬口蹄疫O型合成肽疫苗（多肽2600+2700+2800）、牛口蹄疫（O型、Asia1型）二價合成肽疫苗、以及口蹄疫病毒活載體疫苗。其中取得突破性進展的有5種，牛口蹄疫（O型、Asia1型）二價合成肽疫苗PD50值大于6.0，免疫持續期為6個月，保存期為12個月，已完成所有實驗室研究和臨床試驗，申請了新獸藥注冊并已通過初審；豬口蹄疫O型合成肽疫苗（多肽2600+2700+2800）PD50值大于6.0，免疫持續期為6個月，保存期為12個月，已完成所有實驗室研究和臨床試驗，現已申請新獸藥注冊并通過復核試驗和復審；含A型重組毒株（Re-A/WH/2009）的口蹄疫O型、A型、亞洲Ⅰ型三價滅活疫苗PD50值大于6.0，免疫持續期為6個月，保存期為12個月，獲得了農業部新獸藥注冊證書，實現了產業化；豬口蹄疫O型廣譜基因工程病毒滅活疫苗已申報農業部臨床試驗批文；口蹄疫O型標記疫苗已完成疫苗質量研究，并已申請新獸藥注冊。其他疫苗研究也均取得了程度不等的進展。利用反向遺傳操作技術平臺，獲得基因工程修飾病毒疫苗株5株：（1）rV-STN-5；（2）9O/rV-1；（3）Re-A/WH/2009；（4）Re-Mya/98/BY/2010；（5）Re-Asia1/HN/2006。利用基因克隆、重組等技術，獲得其他基因工程修飾病毒9株，分別為：（1）表達O型FMDV不同亞型主要免疫原性基因的重組偽狂犬病毒1株；（2）共表達O-A-Asia1型FMDV主要免疫原性基因的重組偽狂犬病毒1株；（3）表達FMDV免疫原性基因的桿狀病毒2株；（4）表達豬源IFN-α/IFN-γ和A型FMDV P1基因的重組桿狀病毒3株；（5）表達口蹄疫和小反芻獸疫病毒主要保護性抗原基因的重組羊痘病毒2株。成功研制CpG-IFN、CpG-IL4以及多磷腈和CpG DNA等生物復合佐劑3種，納米乳油佐劑、納米粒IL-2佐劑以及多孔硅和上轉換熒光納米材料的載藥系統等納米復合佐劑材料4種，以及IL-2、IL-4和IFN-γ等多種哺乳動物細胞表達質粒和多糖類免疫增強劑4種。
關鍵詞：口蹄疫 病毒 新型疫苗 基因工程修飾病毒疫苗株 免疫佐劑
Abstract：More than 10 kinds of the new type vaccines is developing. There are 5 kinds of the new vaccine made in major progress. The first one is bivalent synthetic peptide vaccine of FMD type O and type Asia1， the second one is synthetic peptide vaccine in pig of FMD type O（peptide 2600+2700+2800）， the third one is type A recombinant strains （Re-A/WH/2009） of type O、type A and type Asia1 trivalent inactivated vaccine， the fourth one is the marker vaccine of FMD type O， and the last one is broad-spectrum inactivated virus gene engineering vaccine in pig of FMD type O. The first four vaccines were all safe to the animals， PD50 values were greater than 6.0， the vaccine immune duration is 6 months， the shelf life of synthetic peptide vaccine is 12 months， and all has applied for a new veterinary drug registration. The first one has completed all laboratory studies and clinical trials， and has passed the preliminary examination for new veterinary drug application. The second one has completed all laboratory studies and clinical trials， and has passed the inspection test and review. The third one has got the new veterinary drugs registration certificate， and realized industrialization. The last one has applied clinical trial. Varying degrees of progress has been made in other vaccine research. With the reverse genetics technology platform， five genetically engineered vaccine candidate of FMDV were screened and constructed， which were rV-STN-5， O/rV-1， Re-A/WH/2009， Re-Mya/98/BY/2010 and Re-Asia1/HN/2006. Using gene cloning and recombination technology， other nine genetically engineered vaccine candidate of FMDV were constructed， respectively is：（1） PRV TK-/gE-/PanP12A-P1；（2） PRV TK-/gG-/OAY；（3） Two recombinant baculovirus which expressing the immunogenicity gene of FMDV；（4） Three recombinant baculoviruses which expressing interferons alpha/IFNCgamma of porcine and P1 gene of FMDV type A；（5） Two restructuring goatpox viruses which expressing the major protective antigen gene of FMDV and small ruminants virus. Three biological compound adjuvants containing CpG-IFN， CpG-IL4， multi-phosphonitrile and CpG DNA， four nano composite adjuvants including Nano EC adjuvant， nanoparticle adjuvant IL-2， and drug-loaded system of porous silicon and upconversion fluorescence nanomaterials， four mammalian cell expression plasmids which can expressing IL-2， IL-4 and IFN-γ as well as polysaccharides immunopotentiator have successfully developed.
Key Words：Foot and mouth disease virus；New type vaccine；Genetically engineered vaccine candidate；Immunologic adjuvant
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一、種類
根據抗原性質可分為滅活疫苗、弱毒活疫苗、亞單位疫苗、工程疫苗、核酸疫苗和轉基因植物可飼疫苗；根據疫苗功效則可分為預防性疫苗和治療性疫苗。
1. 滅活疫苗。將分類離培養的病原微生物（多數為強毒株）用適當的化學試劑將其滅活但保留其免疫原性，與不同的佐劑混合后乳化制成滅活疫苗。目前，用于制備滅活疫苗的佐劑有礦物油佐劑和氫氧化鋁佐劑。前者多用于病毒性疫苗，如當前使用的豬圓環病毒滅活疫苗、偽狂犬病毒滅活疫苗；用氫氧化鋁作為佐劑制備疫苗靜置后，會出現分層，疫苗在使用前搖勻即可，該佐劑多用于細菌疫苗。蜂膠佐劑多用于細菌苗和亞單位疫苗。
滅活疫苗的用途：①新分離的病原，短期內難以致弱。如高致病性豬藍耳病滅活疫苗、豬圓環病毒滅活疫苗和兔瘟滅活疫苗。②血清型較多的病原，疫苗的保護力呈現血清型特異性，如豬胸膜肺炎放線桿菌（15 個血清型）、副豬嗜血桿菌（15 個血清型）、豬鏈球菌（35 個血清型）等。③變異頻率高的病原，如新分離的口蹄疫Mya-98 株。
豬用滅活疫苗中，有豬偽狂犬病滅活疫苗、豬口蹄疫0 型（單價/ 二價/ 三價）滅活疫苗、豬繁殖與呼吸綜合征滅活疫苗、豬圓環病毒滅活疫苗、豬細小病毒滅活疫苗、豬乙腦滅活疫苗、豬鏈球菌病單價( 二價/ 三價) 滅活疫苗、副豬嗜血桿菌三價滅活疫苗和豬傳染性胸膜肺炎三價滅活疫苗等。
滅活疫苗的優點是安全性強，疫苗毒株無毒力返強的危險；多數疫苗的免疫接種效果不受仔豬母源抗體水平高低的干擾；貯存條件方面，一般需冷藏保存，不能冷凍。其缺點是需要免疫次數多，接種后局部反應略大，甚至出現接種部位污染，可引起局部炎癥膿腫，影響接種效果，也降低局部的肉品質量。
2．弱毒活疫苗。
疫苗種類指將毒力下降或毒力完全喪失的病原微生物，與牛奶、明膠等佐劑混合后經過低溫凍干后形成的疏松狀制劑。嚴格意義上，此類疫苗不包含采用基因工程方法對基因組改變后引起致病性改變的微生物制備的弱毒疫苗。根據所含的疫苗毒株分類不同，可以分為以下幾種：（1）細菌活疫苗：如仔豬副傷寒疫苗，豬丹毒- 肺疫活疫苗。（2）病毒活疫苗：豬瘟活疫苗、偽狂犬病活疫苗和豬繁殖與呼吸綜合征活疫苗。（3）豬支原體肺炎活疫苗。預防豬寄生蟲的活疫苗尚未問世。
我國常用的弱毒活疫苗較多，如豬瘟活疫苗、豬偽狂犬病活疫苗、豬繁殖與呼吸綜合征活疫苗、豬乙肝疫苗、豬丹毒活疫苗、豬肺疫活疫苗、仔豬副傷寒疫苗、豬馬腺疫鏈球菌活疫苗等。
活疫苗的優點與缺點：優點是：（1）免疫途徑多樣：可通過肌肉注射、滴鼻、口服等途徑免疫。（2）刺激產生黏膜免疫：除肌肉注射外，滴鼻和口服途徑免疫后可刺激機體產生局部分泌型IgA, 形成黏膜免疫，在預防呼吸道感染和消化道感染中具有獨特的作用，這是滅活疫苗無法比擬的，如沙門氏菌口服可以刺激機體腸道局部黏膜免疫。（3）免疫后可剌激產生體液免疫和細胞免疫，免疫效果較為確實。（4）免疫次數少于滅活疫苗。（5）接種后局部反應低。缺點：受母源抗體的影響如豬瘟活疫苗、偽狂犬病活疫苗等；受抗菌藥物的影響如仔豬副傷寒弱毒疫苗、豬丹毒- 肺疫二聯弱毒疫苗和豬支原體弱毒疫苗等；活疫苗運輸保存條件嚴格，需冷凍條件。
3. 基因工程疫苗。
利用分子生物學手段改造病原微生物的基因，獲得毒力下降、喪失的突變株或構建以弱毒株為載體、表達外源基因的重組毒（菌）株，并利用它們作為疫苗毒株制備疫苗，包括基因缺失活疫苗和基因工程活載體疫苗。該疫苗與常規弱毒疫苗相比，主要區別在于后者采用常規技術，而非分子生物學技術，來致弱病原微生物，不確定其毒力致弱的分子機制。
作為基因工程疫苗載體的病毒或細菌，其主要特性是：致病力下降或缺失、對靶動物和非靶動物是安全的，基因組龐大、可容納外源基因，并高效表達。常用的活載體有：偽狂犬病毒弱毒株、腺病毒、沙門氏菌弱毒菌株、乳酸桿菌、胸膜肺炎放線桿菌弱毒株。我國在“十一五”期間，在“863”課題資助下，開展了以偽狂犬病毒為載體，表達豬細小病毒、乙腦病毒、口蹄疫病毒和豬繁殖與呼吸綜合征病毒主要免疫原性基因的研究。鑒于對其安全性的憂慮，我國規定轉基因生物（包含基因工程 疫苗）必須經歷實驗室和野外安全性觀察測試，獲得安全證書后，方能進行疫苗學研宄，以申報獸用生物制品新獸藥證書。目前，我國己經批準上市的基因工程疫苗有：豬偽狂犬病基因缺失疫苗、口蹄疫基因工程疫苗、豬大腸桿菌K88-K99 基因工程疫苗。重組載體疫苗尚未正式上市。
4．核酸疫苗。
核酸疫苗產生于20 世紀80 年代。將病原微生物或寄生蟲基因組中編碼免疫原性蛋白的基因克隆到真核表達載體中制備重組質粒，這種質粒直接導入動物體內，利用宿主體內的轉錄翻譯系統，合成該蛋白，剌激機體產生針對相應的細胞免疫和體液抗體，因而稱之為DNA 疫苗。DNA 疫苗可以用大腸桿菌大量制備，成本較低。針對細菌病、病毒病和寄生蟲病的DNA 疫苗報道較多。但基于是否整合到宿主染色體等安全性考慮，核酸疫苗多處于實驗研宄階段，尚未大量應用。RNA 疫苗是近幾年才出現的一種核酸疫苗，主要在人類醫學中，作為RNA 類藥物，用于抗腫瘤研宄。在動物疫苗領域尚未見RNA 疫苗的應用報道。
5. 亞單位疫苗與合成肽疫苗。
利用物理化學方法提純病原微生物中具免疫原性的組份，或者利用基因工程表達該組分，純化后加入佐劑而制成。豬傳染性胸膜肺炎的亞單位疫苗中含有毒素I, 毒素II,毒素III 和外膜蛋白等， 能提供對所有15 個血清型的交叉保護力。我國使用的口蹄疫合成肽疫苗，是利用人工方法合成口蹄疫病毒VP1 蛋白中具有較強免疫原性的抗原片段，加入佐劑制成。該疫苗的優點是抗原組分單一，純度高，免疫反應強，副作用低；能迅速針對新出現變異毒株研制其合成肽疫苗。但是，其成本較高。
6．轉基因植物可飼疫苗。
將病原微生物中編碼免疫蛋白的基因插入植物基因組中，獲得表達病原微生物免疫原性的植物，再從植物中提純蛋白用于注射動物或將植物直接飼喂動物，產生免疫力。用于表達免疫原性基因的植物主要是馬鈴薯、玉米、蔬菜、番茄、煙草和香蕉等，稱為轉基因可飼疫苗（ediable vaccine)。此類疫苗在口蹄疫（擬南芥、苜蓿和馬鈴薯為受體)、豬傳染性胃腸炎（馬鈴薯、花椰菜和土豆為受體)、腹瀉（煙草為受體）和輪狀病毒感染（番茄和馬鈴薯為受體）等疾病防控中有研究的報道,但未見臨床應用。目前的技術難題是：選擇直接生食和貯藏方便的植物作為表達植株（煙草不適用于動物基因的篩選和優化其密碼子和使用合適啟動子，使其表達量滿足疫苗免疫劑量的要求；免疫劑量免疫程序的確定；并設法提高口服后黏膜免疫效果。轉基因植物可飼疫苗主要應用在胃腸道疾病中。
二、疫苗使用的注意事項
1． 建立在正確的流行病學調查基礎上，有針對性選擇所需疫苗，不可盲從。對于多血清型菌株感染，應選擇與當地流行菌株血清型一致的疫苗，免疫效果要確實。
2．確保疫苗運輸和使用過程中的冷鏈保障。如疫苗的物理性狀己經改變，如分層現象，不可用手工混勻后再使用，應丟棄。
3．細菌活疫苗使用前后不可同時使用抗生素或有抗菌活性的中草藥。
4．建議使用于健康豬群；正在發病豬群使用緊急接種，可能會加快處于疾病晚期豬只死亡，但是會縮短豬群的病程，因此要有心理準備。
5．制定合理的免疫程序，避免母源抗體干擾。不同疫苗接種之間至少間隔1 周。不同疫苗的同時混合使用，要先做小范圍的觀察，如無副反應，再大群使用。
我國生物技術藥物的研究和開發起步較晚，，全國公務員公同的天地直到年代初才開始將重組技術應用到醫學上，但在國家產業政策特別是國家“”高技術計劃的大力支持下，使這一領域發展迅速，逐步縮短了與先進國家的差距，產品從無到有，基本上做至了國外有的我國也有，目前己有種基因工程藥物和若干種疫苗批準上市，另有十幾種基因工程藥物正在進行臨床驗證，還在研究中的藥物數十種。國產基因工程藥物的不斷開發生產和上市，打破了國外生物制品長期壟斷中國臨床用藥的局面。目前，國產干擾素α的銷售市場占有率已經超過了進口產品。我國首創的一種新型重組人γ干擾素并已具備向國外轉讓技術和承包工程的能力，新一代干擾素正在研制之中。
我國目前登記在冊的生物技術企業共有家，但其業務真正涉及到基因工程的企業只有家，其中已向上級部門申報基因藥物、并登記立項的企業只有家左右，而已經取得生產生物基因工程藥物試產或生產批文的制藥企業僅為家。
目前，國內市場上國產生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細胞介素⒉增白細胞、重組鏈激酶、重組表皮生長因子等種基因工程藥物。組織溶纖原激活劑、白介素⒊重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥品還進行臨床、Ⅱ期試驗，單克隆抗體研制已由實驗進入臨床，型血友病基因治療已初步獲得臨床療效，遺傳病的基因診斷技術達到國際先進水平。重組凝乳酶等多種基因工程新藥正在進行開發研究。根據有關部門預測，未來我國生物技術藥物年均增長率不低于，到××年總產值可達億元人民幣，利潤可達億元人民幣。
我國生物醫藥產業雖然發展較快，但也存在著嚴重的問題，突出的問題表現在研制開發力量薄弱，技術水平落后項目重復建設現象嚴重企業規模小，設備落后等幾個方面。目前國內基因工程藥物大多數是仿制而來，國外研制一個新藥需要年的時間，平均花費億美元，而我國仿制一個新藥只需幾百萬元人民幣，年左右時間再加上生物藥品的附加值相當高，如診斷試劑成本僅十幾元，但市場上卻賣到一百多元，因此許多企業包括非制藥類企業紛紛上馬生物醫藥項目，造成了同一種產品多家生產的重復現象。我國生物技術制藥公司雖然已有多家，但真正取得基因工程藥物生產文號的不足家。全國生產基因工程藥物的公司總銷售額不及美國或日本一家中等公司的年產值。企業規模過小，無法形成規模經濟參與國際競爭。
“入世”以來對我國生物制藥行業造成的沖擊
⒈進口生物藥品的沖擊
從進口關稅的角度看，以前制劑藥品進口的關稅為目前關稅已經逐步下調，估計年內將減到的水平。關稅的下調使得國內的生物制藥企業將失去靠關稅政策保護下的競爭力。
⒉外資企業直接進入帶來的沖擊
世界上很多生物制藥企業都已直接或間接進入我國市場，它們不僅將自己獲得批準的藥品迅速來中國注冊，同時將生產線建在中國境內生產，有的還將新藥開發的臨床試驗移到中國境內來完成，這對國內相關企業造成很大的威脅。
⒊國外新藥開發的沖擊
生物制藥是一個需要高投入的新興行業，年美國對生物工程的風險投資已超過億美元，而且每年追加的投資都在億美元以上。我國在生物制藥研究上的資金投入嚴重不足，在新產品的研究上極其缺乏競爭力，新藥開發進程緩慢。在國外，一項基因工程藥物的研制就需耗資億美元甚至更多，而我國十幾年來對生物制藥的總投入還不到億元人民幣。一但國外競爭對手搶先申報藥品專利權，就會使國內的前期開發投資落空。
⒋外國公司市場開發的優勢
一個基因工程新藥的市場開發需要很長的時間和大量的資金投入。由于歐美一些公司強大的資金實力，可以在市場開發上投入巨額資金，做大量的產品宣傳，并可以在長時間不盈利的情況下繼續生存，這是中國公司所無法相比的。
⒌知識產權的紛爭
由于我國國力有限，對新藥研究開發資金投入不足，目前除科興生物技術公司干擾素外，國內生產的大部分基因工程藥物都是模仿而來，這將潛伏著巨大的危機。年以來，隨著國外高科技產品在國內申請專利，歐美國家來我國申請專利越來越多，如、、、等。
我國生物制藥產業發展方向
⒈中草藥及其有效生物活性成份的發酵生產。
⒉改造抗生素工藝技術。
在目前各類藥物中，抗生素用量最大，應研究采用基因工程與細胞工程技術和傳統生產技術相結合的方法，選育優良菌種，研究并盡快使用大規模生產技術——表霉素酰化酶固定技術工藝生產半合成表霉素。還應加快應用現代生產技術生產高效低毒的廣譜抗生素。
⒊大力開發疫苗與酶診斷試劑。
這方面我國已有一定基礎，開發重點是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。
⒋開發活性蛋白與多肽類藥物。
這方面的開發重點是干擾素、生活激素與等。
⒌開發靶向藥物，以開發腫瘤藥物為重點。
輕騎海藥開發研制的抗腫瘤藥物“紫杉醇”注射液就屬于該類藥物。它已于年月正式投放市場。
⒍發展氨基酸工業和開發甾體激素。
應用微生物轉化法與酶固定化技術發展氨基酸工業和開發甾體激素，并對現在傳統生產工藝進行改造。
⒎人源化的單克隆抗體的研究開發。
目前的單克隆抗體，多為鼠源抗體，注入人體后會產生抗體抗抗體或激發免疫反應。目前國外己研究噬菌體抗體技術，嵌合抗體技術，基因工程抗體技術以解決人源化抗體問題。
⒏血液替代品的研究與開發。
由于人血難免被各種病原體所污染，如愛滋病病毒及乙肝病毒等，通過輸血而使患者感染愛滋病或乙型肝炎的案例時有發生，因此利用基因工程開發血液替代品引人注目。上海海濟生物工程有限公司日前開發研制成功的基因工程血清白蛋白，給患者帶來福音。
關鍵詞：螃蟹；病害防控；生物防治
1水產病害生物防治技術
這些年，國內水產養殖規模擴大。但是，一些病毒病、細菌病的感染，嚴重制約水產集約化發展。而抗生素藥物的濫用，導致這些致病菌源的耐藥性增強，以往的適用藥劑久治難愈。就此，迫切需要一種生態環保型的防病措施加以替代。為此，生物技術應用而生，雖然還處于研發階段，但是很多技術上的優勢，讓我們看到了降藥殘、抗耐藥性的曙光。用于水產病害防治的生物技術，主要是借助生物基因重組、反義核酸、反義核酶等技術而改變水產動物的抗病性，以起到降低病害、提高產量、獲得高效益產出的目的。從生物防治的應用效果來看，展現出這些技術優勢：減少化學藥劑使用量，降低藥物殘留，節約生產成本。降低耐藥性，有效抑制致病菌源的擴散蔓延。有利于生態環保，為消費者提供綠色、無公害水產品。有利于保護生態環境，響應構建生態環保社會的響應。
2螃蟹病害影響因素
不同其他水產養殖，螃蟹養殖要獲得高產高效，需要注意的事項更多。這些細節一旦疏忽，將會造成嚴重的病害威脅。
2.1水質問題
螃蟹生活在水中，對水質的要求更高。尤其池塘中養蟹，水體必須做出處理，否則會為病害感染創造條件。其一，定期組織消毒。消毒常用漂白粉、生石灰，在殺滅致病菌的同時，能確保水體潔凈衛生。其二，投放腐殖質肥料。池塘中加適量腐殖質，主要用作肥料。達到水體變青綠色，證實養分充足。
2.2生存環境
生存環境除水質，還有居住和活動場所。螃蟹營養儲備源自水中，多數以水草為食源，泥沙僅僅能輔助消化。螃蟹一般居住在較為潮濕的環境內，對于生長環境的水質有較高的要求，養殖螃蟹時應對養殖環境的水質做好清潔工作，布置適量較為茂盛的水草，使螃蟹能夠小范圍的活動，并圍繞著產生很多昆蟲、小魚、小蝦等等，會使螃蟹的生存環境更加健康，生態系統更加完善，對避免各種病害效果不錯。
3生物技術在螃蟹養殖病害防治上的應用
3.1基因重組用于增強抗病性
以往螃蟹病害的防治，對消毒劑、抗菌素的依賴較大。此類藥物的頻繁使用，一方面影響水產養殖環境；另一方面造成病原微生物的耐藥性。為避免此類問題的問題，可嘗試借助病毒蛋白基因重組技術，加載到合適的載體中，而后注射到螃蟹常食用食物中，以增強其抗病體質，確保螃蟹養殖的穩定性和安全性。
3.2生物反義技術用于病毒病的控制
螃蟹養殖生產中，病毒病的危害較大，借助水平傳播和垂直傳播，能殃及整個螃蟹池。在病毒病的控制中，生物反義技術的作用顯著。該項技術的作用原理，利用反義核酸技術和反義核酶技術，對病毒原核細胞和真細胞進行基因操作，以抑制病毒的合成和復制，有效控制螃蟹病毒病的傳播。作為一種新型的生物控病技術，其用于螃蟹病毒病的防控功效是不容置否的。但是，還需要不斷的完善，以擴大病毒病防控的應用范圍。
3.3轉基因用于增強免疫力
螃蟹養殖生產期間，在例行消毒、投藥預防等工作時，或多或少在水體中會形成藥物殘留，久之會造成機體的某些病理病變。出于病防重于治的考慮，可借助轉基因技術，提前在螃蟹體內注射特定啟動因子的外源基因，使著病毒反義RNA序列提前得以表達，這樣后期病毒內侵后的復制將受阻，而起到控制病害的目的。自長遠角度考慮，該項技術對螃蟹養殖的病害防控是很有效的，但是當前還沒有得到大面積的推廣應用。
3.4基因工程苗用于預防接種
基因工程運用在螃蟹養殖中防治病害能夠起到良好的作用，因為它能夠幫助螃蟹排除一定的客觀因素的影響，能夠讓水產養殖產品中的螃蟹在生存環境中可以更好的成長。基因工程疫苗的出現，讓螃蟹養殖產業看到了更多的希望。基因工程疫苗從細菌和病原體中提取了具有一定免疫力的基因，然后進行了基因重組，讓疫苗提高了免疫力，在與傳統疫苗的對比中，提高了抗藥性和穩定性，能夠提高養殖螃蟹的免疫力，在提高了螃蟹免疫力的基礎上，能夠保證健康與天然。基因工程疫苗能夠滿足大部分水產養殖戶的需要，能夠發揮出其作用，并且在技術層面上趨于成熟，能夠批量生產，滿足市場的需要。
