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第1篇

【關鍵詞】 異體移植

摘 要：［目的］研究神經長度是否影響化學去細胞神經的質量及化學去細胞異體神經修復犬神經缺損的適當長度范圍。［方法］切取犬的坐骨神經全長，截取直徑近似段長度12 cm，去除神經外膜的脂肪組織及血管，在50％Triton X100和50％脫氧膽酸鈉中重復消化得到化學去細胞神經；部分神經用于組織學評價，將12 cm神經按順序切割為6段，石蠟包埋制備切片，厚度5 μm。HE染色和Fastblue染色，觀察去細胞程度、神經細胞外基質結構完整性、髓鞘染色強度，觀察每段神經的差異。在體內實驗中，用化學去細胞異體神經橋接犬的坐骨神經缺損，缺損長度分別為8、10 cm組，每組各有6條成年犬，隨訪時間12個月。觀察動物肢體功能恢復、肌電圖變化及再生神經組織學表現，包括HE染色、S100免疫組織化學染色、乙酰膽堿酯酶染色。［結果］去細胞神經全長各段在去細胞程度、結構完整性及殘余髓鞘染色綜合評價中無差異。體內移植實驗結果顯示8 cm去細胞異體神經移植組的犬在術后12個月踝關節可直立行走，而10 cm去細胞異體神經移植組犬12個月時踝關節不能直立行走。肌電圖檢查結果顯示，兩組動物的手術肢體均可記錄到誘發的運動和感覺電位。肌電圖波幅、時限及運動神經傳導速度結果顯示，8 cm移植組明顯高于10 cm移植組(P

關鍵詞：去細胞神經； 異體移植； 再生

Abstract：［Objective］The purpose of this paper is to demonstrate whether the nerve length could affect the quality of acellular nerve and investigate the properly repairable distance of nerve defects with acellular nerve allografts. ［Method］Fresh sciatic nerves were obtained from adult dogs and pided into 12 cm long segments. The nerve segments were decellularized via an improved chemical decelluarization treatment as following: Nerve segments were rinsed with cold sterile Ringer's solution and submergedin 5% Triton100 solution 12h ，and then soaked the nerve segments into 5% sodium deoxycholate for 12h. The treated nerve segments were washed in distilled water for 3h. This procedures were repeated once again. In vitro， the degrees of decellularization ， demyelination and integrity of nerve fiber tubal of chemically extracted acellular nerves were observed with microscope and assessed by a score system. In vivo，the sciatic nerve of dogs on the right was exposed.In 8 cm grafted group (n=6)，a 7 cm segment of sciatic nerve was removed from the midthigh level. In 10 cm grafted group (n=6) ， a 9 cm segment of sciatic nerve was removed at the same level. The gaps were bridged with acellular nerve allografts by 8 cm and 10　cm long segments respectively. The followup period was 12 month postoperatively. Motor functional recovery of the right hind following allografting was examined by neurobehavioral， electrophysiological， histological and immunohistochemical assessment. ［Result］There was no difference on the degrees of decellularization， demyelination and integrity of nerve fiber tubal among every fraction of the acellular nerve from the two ends to the central portion. In 8 cm grafted group ， all survival dogs(n=5) were held upright with the affected hindlimb extended so that the body's weight was supported by the distal metatarsus and toes. In 10 cm grafted group， animals were failed to held upright with the affected hindlimb. Electrophysiological studies showed that elctromyographic activity was observed in both groups.After 12 month the conduction velocity was 321+51 m/s in 8 cm grafted animals and 183+6.0m/s in 10 cm grafted group. In normal animals， the conduction velocity was 1066+164 m/s. The conduction velocity in 10 cm grafted group was lower than 8 cm grafted(P

Key words: Acellular nerve; Allograft; Regeneration

創傷、理化因素及腫瘤等原因可導致周圍神經的損傷，造成長距離的神經缺損。為恢復肢體的神經支配通常需要應用移植物橋接神經缺損。該類移植物的功能是引導神經纖維通過缺損區并長入支配的器官和組織。由于新鮮異體神經移植的免疫學反應，在臨床實踐中自體神經移植一直被認為是“金標準手術”。但是由于切取自體神經帶來的諸多并發癥及供區所限，自體神經替代物修復神經缺損成為研究的重點。人工合成的替代物主要是由具有良好生物相容性和生物可降解材料制備，如PLA(polylacticacid)［1，2］，PLGA［poly(lacticcoglycolic)］［3］等。合成材料雖然可避免切取自體神經的并發癥及異體神經的免疫反應，但在內部結構上不具備天然神經細胞外基質的三維空間結構，而這種結構對引導神經軸突的生長至關重要。異體神經的MHC(major histocompatibility complex)主要存在于神經的雪旺細胞和髓鞘成份中，近期研究顯示經化學處理的去細胞異體神經可有效降低移植后的免疫反應并促進神經軸突向遠端生長［4，5］，從而修復周圍神經的節段性缺損。因此，化學去細胞異體神經已成為一種具有應用前景的自體神經替代物，并對其神經移植物的保存方法進行了研究［6］。然而，在實驗研究中，對下述兩個問題尚未進行深入研究：(1)較長節段神經的化學去細胞處理是否會造成神經斷端與神經中段質量的差異；(2)在大型動物神經缺損修復中有效的長度范圍為多少。上述問題的研究對制備較長的去細胞神經移植物和選擇修復神經缺損的長度具有重要意義。

1 材料與方法

11 儀器及試劑

Medtronic Keypoint肌電圖儀(丹麥)，恒溫振蕩器(回旋式，上海)，Triton X100(Sigma，美國)，脫氧膽酸鈉(Sigma，美國) 。

12 犬化學去細胞神經的制備

已行鈷―鉻―鉬人工假體體內植入實驗并準備取材的實驗犬6條，體重在24～26 kg，用速眠新100 mg肌注后全麻安樂死，取雙側全長的坐骨神經干，每條坐骨神經長約12 cm。將切取的全長犬坐骨神經標記遠近端后，按下述順序進行化學處理：(1)蒸餾水浸浴12 h；(2)50％Triton X100消化12 h;(3)蒸餾水浸浴3h；(4)50％脫氧膽酸鈉消化12 h；(5)重復前述步驟；(6)蒸餾水浸浴3 h；(7)萃取神經在4℃、 pH 72無菌磷酸鹽緩沖液(PBS)暫時保存；(8)將處理好的去細胞神經組織和Hank’s液一起用雙層無毒塑料袋進行分裝，在250 KGy的γ射線下進行輻照滅菌，放置在4℃冰箱中備用。

13 去細胞神經的組織學評價

去細胞處理后的神經組織，將每一神經段按等比例分為6小段，每小段長為20 mm，石蠟包埋，做5 μm厚橫向和縱向組織學切片，進行HE染色觀察去細胞程度及纖維管道結構完整性、Fast blue染色觀察髓鞘成分。按照表1的標準進行去細胞神經的質量評價。每段隨機取3張切片進行觀察，取其均值單項計分。

14 去細胞異體神經移植試驗

健康雜種犬12只，雌雄不分，體重243～266 kg，隨機分成2組，8 cm移植組和10 cm移植組，每組 6只。用25％戊巴比妥鈉(10 mg／kg體重)靜脈注射進行麻醉。在無菌條件下右股后切口顯露坐骨神經干。在坐骨神經干中段分別銳性切除7、9 cm長的神經節段，自然回縮造成8、10 cm長的神經缺損。分別用8、10 cm長的化學去細胞同種異體神經進行移植橋接神經缺損，用8-0無創尼龍線行神經外膜縫合，環形縫合6針。術后分籠飼養，觀察期12個月。

15 體內移植實驗觀察

151 一般觀察 觀察移植后切口愈合及肢體功能恢復。

152 神經電生理觀察 用丹麥產Medtronic Keypoint便攜式肌電圖儀進行運動和感覺誘發電位的檢測。隨機選取左側非手術側肢體5例作為正常值對照。在全麻下手術切開顯露待測神經。

在進行運動誘發電位檢查時，將刺激電極放置在移植段神經近側2 cm的正常神經上，記錄電極放置在小腿三頭肌上，通過給予相同劑量的方波刺激比較兩組實驗動物在運動誘發電位波幅和時限上的區別。左側肢體電極放置在相應位置，刺激參數為：10～20 mA，01 ms，10 Hz。

在進行感覺誘發電位觀察時，刺激電極放置在踝關節部的脛神經上，記錄電極放置在移植段近側的正常神經上。刺激參數為50～100 mA，02 ms，19 Hz。

運動神經傳導速度檢查時，在移植側，近端刺激電極位于移植段近端吻合口近側2 cm處，遠端記錄電極位于移植段遠端吻合口遠側2 cm處，兩實驗組距離分別為12、14 cm。在對照側，兩點位于與右側相應部位的坐骨神經干上，間距10 cm。刺激參數為10～20 mA，02 ms，10 Hz，肌電圖儀自動記錄并計算運動傳導速度。

153 再生神經的組織學觀察 在過量麻醉藥物的作用下處死實驗犬并即刻觀察取材。對實驗組全部動物的移植段神經的近側吻接口、移植段中央、遠側吻接口、移植段遠側神經和神經支配區域的靶肌肉進行神經再生的組織學觀察。

1531 HE染色 將切取的移植神經及兩端各1 cm正常神經取出后浸于4％多聚甲醛水溶液中固定24 h，經脫水處理后分段用石蠟進行包埋，連續組織學切片，切片厚度為5 μm，蘇木素-伊紅染色后觀察組織結構形態，再生神經纖維和細胞浸潤情況。

1532 S-100免疫組化染色 標本為石蠟包埋，切片厚度5 μm。Ⅰ抗為兔抗S-100蛋白抗體，Ⅱ抗為生物素標記的羊抗兔IgG抗體。用于觀察再生神經中的許旺細胞的分布情況，特別是移植段神經中許旺細胞的分布。

1533 美藍復紅染色 在移植段中央和移植段遠側的神經中各取2 mm×1 mm×1 mm大小的組織塊用05％戊二醛固定24 h，樹脂包埋后用于半薄切片美藍復紅染色，切片厚度2 μm，染色后觀察有髓神經纖維。

1534 透射電鏡觀察 將經05％戊二醛固定后樹脂包埋的神經組織行超薄切片，醋酸鈾和枸櫞酸鉛雙重染色。在SEM透射電鏡下觀察再生神經的超微結構。

1535 靶肌肉運動終板染色 在脛神經進入小腿三頭肌肌腹部位切取3 mm厚的肌肉塊，在含1％氯化鈣的 10％福爾馬林水溶液中固定24 h，取出后放置在蔗糖-凝膠溶液中，行冰凍切片，切片厚度為30 μm。用膽堿酯酶法進行運動終板染色，觀察靶肌肉中再生的運動終板的形態。每張切片隨意選3個視野計數運動終板數量，取其平均數。

16 統計學分析

用SPSS 115統計分析軟件進行數據處理，組間對比用成對資料的t檢驗，P

2 結 果

21 去細胞神經各段間組織學觀察結果

神經全長從近端到遠端去細胞完全，評分均為0分；在結構觀察中，除第2段為0分外，其余5段均為1分，存在輕度的結構破壞：觀察髓鞘染色強度，神經全長均為1分，仍殘留少部分髓鞘成分。綜合評分第1段為2分，第2段1分，第3段到第6段均為2分，神經全長各段經去細胞處理后綜合評分相似（見表1）。 表1 化學去細胞神經評分標準

22 移植動物一般情況和功能觀察

8 cm組有1犬在移植后3個月并發肺部感染死亡。10 cm組有1犬在4個半月腹瀉死亡。其余動物均存活至觀察期滿。 在8 cm組實驗犬在移植術后3個月時均有不同程度運動功能的恢復，至6個月時恢復了較好的行走功能，但是外觀上仍有輕微的跛行，12個月時在行走過程中踝關節可以完全直立和有較好的背屈。10 cm組在6個月時也有不同程度的下肢功能恢復，但是進展較慢，移植后12個月踝關節仍不能直立或爪背著地。

23 神經電生理觀察

在移植段近側的正常神經上給予電刺激時，8 cm組和10 cm組均在小腿三頭肌上記錄到誘發的運動神經傳導電位。如表2所示移植術后12個月記錄到的運動誘發電位時限和波幅的區別，8 cm組的波幅高于10 cm組(t=3286，P

24 再生神經組織學觀察

大體上觀察，8 cm組在局部切開檢查時，移植段神經與周圍組織有輕微的短縮，可見移植段神經有良好的連續性，無明顯變細變硬。神經與周圍組織有少量的粘連，再血管化良好。近側和遠側吻接口無神經瘤形成。神經支配區的肌肉組織有輕度萎縮。10 cm組在切開檢查時，可見移植段神經的遠側段明顯變細變硬，但是仍然保持連續性，神經與周圍組織有粘連，神經支配區肌肉萎縮明顯。 表2 去細胞異體神經移植術后12個月肌電圖結果光鏡下，在兩組移植段神經內均有S-100表達陽性的雪旺細胞，沿神經纖維方向呈帶狀排列(圖1)，8 cm組的數量多于10 cm組。移植段以遠的神經內亦可見到雪旺細胞增殖成帶，神經橫切面顯示有再生的神經纖維，8 cm組優于10 cm組，在10 cm組可見較多神經束呈脫髓鞘改變。

運動終板染色顯示在神經支配區的小腿三頭肌中可以見到重新形成的運動終板結構，兩組實驗犬在運動終板數量上有較明顯的差別，8 cm組再生的運動終板數量多于10 cm組，終板的形態也優于10 cm組(圖2)。每個高倍視野下的運動終板的數量在8 cm組明顯多于10 cm組，有顯著統計學差異(P10 cm組。但是兩組終板和正常的終板結構相比不管是在終板的數量還是在終板的縱橫徑上均有差別(P

電鏡下8 cm組移植段神經內可見由雪旺細胞形成的髓鞘和有髓神經纖維，同時可見大量的無髓神經纖維呈束狀分布(圖3)；10 cm組移植段神經內也有少量有髓神經纖維形成。表3 去細胞異體神經移植術后小腿三頭肌運動終板測量

3 討 論

在異體神經移植的研究中，雖然經凍融處理、放射處理和化學處理后的異體神經均具有促進神經再生的功能，但由于凍融處理及放射處理的神經細胞碎片仍殘存在神經的基底板層管內，妨礙神經軸突向遠端的延伸，因此修復神經缺損的距離一般較短。而化學處理后的異體神經在降低免疫原性的同時，保留了神經纖維管道的結構完整性，其內部細胞碎片已被清除，去除了軸突生長的障礙，因此可用于修復較長距離的神經缺損。但在化學去細胞處理過程中，當為修復較長距離的神經缺損而處理較長神經段時，神經的兩端與中央部位是否存在質量差異，對修復神經缺損有較大的影響。化學浸提液是從神經的兩端還是透過神經外膜對神經進行去細胞處理存在爭議。實驗中從去細胞程度、髓鞘提取的程度及神經纖維管道的完整程度進行評價。結果顯示在長12 cm的神經段中，經化學去細胞處理后，神經的中央部分與兩端的各段間在上述三個方面的綜合評價中無差異，說明對同等粗細的神經其長度并不影響其神經移植物的質量，由此可以推斷化學浸提液并非從神經的兩端而是從神經的外膜開始進行去細胞處理。故在用相同的浸提液及處理程序進行去細胞處理時，神經的長度對神經移植物質量無影響。

雖然在理論上可以應用化學去細胞的方法處理任意長度的神經，但在實驗及臨床應用中移植長度仍然影響肢體功能康復的結果。在早期的研究中應用化學去細胞異體神經較滿意修復了犬5 cm長的坐骨神經缺損［7］。在應用相同方法處理的犬的化學去細胞異體神經移植實驗中，對犬的8、10 cm 長的坐骨神經缺損用化學去細胞同種異體神經進行移植修復。結果發現在8 cm長的坐骨神經缺損修復組，無論是肢體功能的大體觀察還是電生理的觀察，均恢復較好。運動神經的波幅已達正常神經的50％，神經傳導速度達到正常神經的30％；而在10 cm長的神經移植組，功能恢復較差，肌電圖波幅及運動神經傳導速度均未達到正常神經的20％。再生神經的組織學觀察顯示8 cm長的去細胞神經移植組在雪旺細胞、有髓神經纖維的分布及運動終板的數量和形態方面均明顯優于10 cm移植組。

在8、10 cm神經移植組，其移植物本身的質量無差異，但最終結果具有明顯的差異。產生這種差異的原因不在移植物本身，而與神經缺損的距離有關。Haase等［8］用去細胞異體神經橋接大鼠腓神經缺損，研究顯示去細胞異體神經可以修復2 cm的周圍神經缺損，當缺損>4 cm時未出現功能恢復，并認為生長因子可能有助于修復較長的神經缺損。但在隨后的實驗中應用血管內皮生長因子與去細胞異體神經復合后移植修復神經缺損，僅表現出促進近端吻合口軸突的生長，并未顯出促使神經軸突延長的作用［9］。出現這種現象的原因可能是生長因子雖有促神經再生的作用，但在修復區內未能呈現生理環境下的濃度梯度變化，故軸突的生長方向受到干擾。在周圍神經損傷后，靶器官通過神經遠端釋放不同的生物因子，發揮化學趨化作用，促使神經軸突向遠端生長。生物因子的濃度呈現明顯的梯度改變趨勢，隨距離的增加，生物因子的濃度發生明顯的變化，從而影響神經的再生速度及肢體功能康復。因此，在使用生長因子促使神經向遠端生長時應考慮其作用環節及濃度梯度變化。

本研究證實神經的長度并不影響化學去細胞神經制備的質量，在應用去細胞異體神經修復周圍神經缺損中，8 cm或許是目前單獨使用化學去細胞異體神經移植取得較好結果的最大范圍。為修復更大范圍的神經缺損，應探討神經遠端的生物因子表達分布規律，利用化學趨化原理促進神經的快速生長。

參考文獻

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第2篇

一、中國醫藥企業海外并購的現狀

近些年來，民營醫藥企業在我國海外并購中占據主力地位，而國有藥企海外并購規模小、數量少。根據公開數據統計顯示，國有醫藥企業在2012年到2017年間海外并購規模僅10.08億美元。由于民營企業的經營比較市場化，其決策權集中、產權明確、經營體制靈活、風險意識敏銳、政治風險較小、信息交流相對高效、審核流程相對簡化，使得民營醫藥企業成為了我國醫藥企業國際化進程中的主力軍。

相對于國際跨國醫藥企業并購規模大、數量多的特點，國內醫藥企業海外并購的規模較小、頻率較低。作為國內最早海外并購的復興醫藥，近十年來的年均海外并購次數只有0.5次，而國內醫藥企業海外并購的最大金額也只有14億美元。同國際跨國醫藥企業的并購案例相比，國內醫藥企業海外并購還有較大的差距。另外，初創型或中型的藥企是海外并購首選，這說明我國藥企海外并購還有較大的成長空間。

此外，國內醫藥企業海外并購標的，有70%以上位于歐洲和北美地區，而亞太地區的標的企業較少。如今，國內醫藥產品出口主要集中在香港地區、印度等國家，這表明國內醫藥企業的國際化經營網絡還不完善，未能在歐美地區建立起成熟的經營網絡，需要加大國際人才團隊的建設力度。

二、民營醫藥企業海外并購的戰略動因

（一）拓展海外市場份額

作為國際貿易量最大的醫藥產業，國內醫藥產品的海外銷售大部分是以海外授權為主，嚴重受限于目的國當地的營銷團隊。從有關數據可知，自2009到2018年以來，我國的醫藥產品出口規模在穩步增長，但由于受各國藥品保護主義和國際市場競爭激烈的限制，國內醫藥產品出口增長幅度放緩。因此，為了充分適應國際醫藥市場的競爭形勢，民營藥企要通過海外并購來提升其全球市場空間。

（二）追求市場壟斷

目前，北美和歐盟的醫藥企業基本壟斷了全球醫藥市場。以Pfizer、GSK、Bayer等為首的國際醫藥企業憑借著其生產研發能力、管理能力和規模化經營等各個方面的壟斷優勢，在全球醫藥市場中攫取著超額的利潤，維持其產品的壟斷價格。相比而言，國內民營醫藥企業在企業規模、優質產品和國際影響力等方面存在著較大的距離，需要利用海外并購來突破企業規模的限制，建立起符合國際標準的生產服務體系，以獲得企業產品的壟斷優勢。

（三）嫁接海外高新技術

作為技術密集型產業，醫藥產業的發展涉及生物、化學等多個學科。新藥的研發具有周期長、投入高和風險高等特點。新藥在臨床前研究階段要耗費3到6年的時間，準備5千到1萬多個新藥候選物質的研究，然后選擇一定的數量進行臨床研究階段，需要耗費6到7年的時間;經過三期的臨床試驗通過后，還需要半年到2年的新藥證書申請時間，再經四期臨床試驗后方可上市。

對于國內醫藥企業而言，自主研發新藥的成本和時間壓力過大，而我國的新藥審批時間比歐美國家更長。目前，國內藥企在高端藥品方面產量不足，其市場主要集中在藥品仿制方面，而跨國藥企則占有大部分的原藥市場。為了獲取高新技術，突破企業研發能力的不足，民營醫藥企業通過海外并購來減少研發成本的投入、提高自身產品的質量、整合研發資源，增加企業新產品的數量，以實現更高的市場利潤。

（四）產業鏈條延伸整合

醫藥產品有著自身的生命周期，其利潤和銷量一般呈現出倒U型的發展趨勢。為了應對醫藥市場的激烈競爭環境，民營醫藥企業要積極開拓新的醫藥產品，以替代位于成熟期的產品。利用海外并購的方式，民營醫藥企業能夠極大的增強對產業鏈條的控制，以應對醫藥市場的波動所引發的風險。提高企業內部控制，實現規模化經營，增強自身在醫藥行業的競爭優勢。從產業鏈的角度而言，位于產業鏈上游的原料生產及加工環節的附加值利潤較低，企業憑借并購方式，能夠全面整合產業鏈，減少研發經營成本，實現資源的良性利用。通過對產業鏈的高度整合，企業能夠獲得更高的產品附加值和企業發展空間。

三、 民營醫藥企業海外并購的風險

（一） 并購的風險

1.估值風險。企業在開始并購交易時，需要通過自身或第三方調查機構對目標公司進行了解，以健全價值評估體系，規避因信息不對稱而可能引發價值評估問題。在實際交易過程中，一些企業進行價值評估時有失草率和盲目，僅僅根據內部收益率的測算就做出并購決策，這種投機性行為的結果就造成了企業的巨大損失。作為高新技術密集、輕資產行業，醫藥領域的公司大都具有較高的價值估值，通常并購中小型醫藥企業的時候都要付出5-15億美元的代價。在開展海外合作或并購交易時，民營醫藥企業要從專利情況、債務情況、產品許可等方面對目標企業進行全面的調查和研究，以便能夠以一個合理的價格來進行目標公司的并購，減少因專利失效、許可證過期等多方面因素而造成并購行為的失敗或損失。例如，阿斯利康收購MedImmune付出了150億美元的代價，但是在并購后的醫藥企業卻在十年內無一款創新產品問世，且其名下拳頭產品“FluMist”被美國疾病控制與預防中心從推薦清單中排除。美國Pfizer以140億美元收購Medivation，并獲得該公司多個處于研發中的產品，但大多遭遇臨床失敗。因此，醫藥企業并購初期的估值并不合理，估值價格過高，以致于并購完成后難以獲得并購收益。

2.法律風險。（1）企業不熟悉并購相關法規。在進行海外醫藥企業并購時，通常適用并購企業主要資產所在地或其注冊地的法律。國內民營企業進行海外并購時，對并購目標企業所適用的當地法律缺乏了解，往往對其進行盲目或投機性的揣測，以致于在某些方面觸犯當地法律條款，造成并購方的權益損失。如果國內民營企業缺乏海外并購經驗，僅僅依靠企業自身來理解和掌握并購目標企業所在地的法律條款，這會耗費較大的時間成本。（2）并購雙方政府審核風險。在進行海外醫藥企業并購時，我國民營企業還將面臨著是否通過審批的法律風險。由于各國政府對海外投資都實施不同程度的管制，對并購議案需要進行預先審查。一般情況下，海外并購通常經過三個法律審批階段，即國內、標的國和反壟斷三個審批調查步驟，任一個環節出現問題，都將導致海外并購的失敗。隨著海外并購規模的快速增長，各國政府都因此進行重點核查和管控，并從是否違反本國行業政策、是否引發市場壟斷等方面對海外并購進行嚴格的核查。因此，我國民營企業在進行海外并購時，一定要高度重視上述各方面審核，以免造成并購損失。國內民營企業進行海外企業并購時，通常需要征得商務部等相關機構的核準，而標的國審核風險則主要源自美、法、日等國。

對于歐盟或非歐盟國家的海外并購企業，法國采取區別對待措施，這給我國民營企業海外并購帶來不利影響。日本是標的國審核匯總最為嚴格的國家，且其審核時間和審核內容缺乏許多不明確性，同時其政治立場有一定的傾向性。日本對我國企業海外并購行為常采取嚴苛的審查機制，認為我國企業大多持有較強的政治目的性，以致于屢屢否決并購議案，使我國企業蒙受重大損失。美國審查程序相對簡潔、時效性強，且法律風險較小。但對于具有國資背景的企業抱有警惕意識，從而導致審查時間的延長、審查內容復雜化等情況。相對而言，民營企業遭受審查的風險相對較低，但也有擱淺幾率。例如，華為于2011年欲并購美國企業3Leaf，被其政府認為不利于國家安全，從而造成該并購項目夭折。反壟斷審查主要是指企業并購完成后是否造成所在國出現市場壟斷問題。例如，英國以25%市場份額作為并購完成后反壟斷界限，如果超出25%，就將被英國壟斷委員會納入反壟斷審查中。

3.整合風險。（1）品牌整合風險。海外并購時通常會遇到品牌整合風險，涉及到商標的適應時間和費用等。我國企業在并購完成后，使用其并購企業品牌時依然受到一些限制。例如，進行并購品牌整合時，不能對品牌內涵進行任意修改，以防造成市場對該品牌的抵觸情緒，因而影響品牌的市場份額。我國企業在整合并購品牌時，常采取聯合品牌到自由品牌的過渡，或者實行雙品牌戰略。（2）技術整合風險。技術整合風險是指企業并購時經常遇到的問題。我國民營醫藥企業常通過海外并購來提升自身技術水平，但在并購之前應慎重對待技術整合風險，科學評估并購雙方基礎資源是否存在互補性，自身是否具有相應的技術研發實力。海外并購時應當著眼于技術資源的互補性，使其在并購完成后能夠提高并購雙方的收益。所以，在進行海外醫藥企業并購時，我國企業要健全技術評估體系，重視業內科技發展趨勢和動態，根據自身情況，因地制宜的制定整合措施。（3）市場渠道整合風險。在醫藥產品市場銷售中，需要有精確的渠道定位意識。例如，大眾要求通常走批發或分銷渠道，而新特藥則主要集中在藥店和醫院。美國采取的是市場化道路，醫藥流通企業要兼顧上下游客戶;日本則以政府管制為主，醫院依然是藥品產品的重要銷售渠道。因此，在開展海外醫藥企業并購時，我國企業要高度重視市場渠道整合的風險，避免因藥品投放渠道有誤，而造成市場拓展不力。

（二）案例分析——以復星醫藥并購AlmaLasers為例

1.案例介紹。上海復星醫藥（集團）股份有限公司成立于1994年，四年后在上海證交所上市。復星醫藥在國內的生物醫藥、醫療器械和醫療服務領域中領先，其產品包括腫瘤、消化道、心血管等領域。其中，抗瘧藥物產品在世界醫藥市場中聲名顯著，是我國最具競爭力藥企之一。自2012年在H股上市以來，復星醫藥逐步加快了國際化的進程。AlmaLasers（飛頓）是于1999年成立的一家以色列公司，產品范圍主要集中在高端醫美器械、醫療手術器械產品和美容醫療服務等。其中，在醫美器械方面有著極強的研發技術實力，在世界醫美市場有著極高的占有率和完善的營銷網絡，并連續5年被列入發展最快的高科技公司50強。復星醫藥和飛頓在2012年9月開始接觸，并于次年4月宣布完成并購事宜。首先，復星醫藥經由子公司私募基金成立SisramMedical收購飛頓95.6%股權，其余作為股權激勵給原管理層。

2.復星醫藥海外并購的原因。第一，完善全產業鏈布局。整形美容行業在2012年起成為了社會消費的熱點，但是醫美器械行業有著較高的技術進入門檻，而復星醫藥的相關技術儲備薄弱，于是期望通過資本運作來進入到這一熱門行業，以樹立起擁有世界影響力的自主品牌。飛頓的高端醫美器械產品占據了當時15%的世界市場份額，處于同行業的領先地位。通過對飛頓的海外并購，復星醫藥構建全產業鏈布局，成功進入到世界醫美器械市場，從而成為綜合性的醫療服務商，填補了原有產業鏈中的脆弱環節，贏得了更為廣闊的市場增長空間。第二，引進國際核心技術。專利和技術資源是醫藥企業的核心資產，要長期積累才能獲得。復星醫藥通過并購飛頓取得其74項專利，并收獲了其技術研發中心和相關的研發人才資源儲備，以減少研發成本，降低產品研發周期。并購完成后，飛頓取得了2項FDA認證和5項CEP認證，其產品熱拉提也成為世界上安全性最高的緊膚技術。第三，建立國際營銷網絡。通過對飛頓的并購，復星醫藥在原有成熟的國內銷售網絡的基礎上，獲得了飛頓在國際市場的成熟分銷網絡，并以較低的擴張成本實現了優勢互補和協同效應，構建起國際市場營銷體系，從而為自身產品的國際化打下堅固基礎。

（三）復星醫藥海外并購AlmaLasers的風險

1.估值風險防控。在醫療器械的技術研發創新方面，以色列位居全球前列，其境內的優質標的企業眾多。通過對以色列醫療器械企業的充分調查、評估和對比，復星醫藥選擇了其中最為優質的標的企業——飛頓。作為連續五年發展最快的世界性高科技公司，飛頓的用戶規模、行業發展強勁、技術水平都受到了市場的推崇。復星醫藥在多家中介機構協助下，合理評估了標的市場價值，并經Sisram公司用2.2億美元收購其95.2%股權。Sisram于2017年在H股上市，并購完成后市值4.8億美元，市值增加了2.6億美元，其2016年的市盈率達到66倍，在全球同類型企業中屬于領先水平。由此可見，復星醫藥對飛頓的并購所給出的合理估值，取得了較高的收益回報。

2.法律風險防控。以色列位于中東地區，經濟和工業化實力較強，當地政府對創業型企業的扶持力度較大。在進行海外并購之前，復星藥業對以色列的法律法規做了充分的調查，以避免差異化的各國法律對并購整合的影響。中國在以色列進口和出口貿易中，分別占據第一和第三的位置，兩國之間的經貿往來頻繁，政府間的關系良好。為了歡迎中國資本投資，以色列出臺了一系列的激勵計劃，僅對敏感技術行業有所限制，并承諾中國的投資如果失敗，將由當地政府承擔10%-15%的損失，上限為1500萬美元。由此可見，復星醫藥對飛頓的收購所面臨的法律風險較小，獲得了標的國政府的支持，而相關的審查批準程序相對簡單。

3.整合風險防控。為加強并購防控，降低整合風險，復星醫藥成立了并購委員會，為飛頓提供了相關資源的共享平臺，以體現復星醫藥的誠意，從而加速了資源的整合，為雙方的交流互動營造了良好的環境。作為世界宗教的重要發源地，以色列74.8%的人口信仰猶太教，當地還有其他宗教信眾，為了減少并購過程中的文化、宗教沖突，復星醫藥以開放包容的態度，充分尊重宗教文化，推動兩國文化的溝通。同時，復星醫藥保留了飛頓原有的日常管理制度和創新文化，并鼓勵國內企業深入學習以色列企業的創新創業精神。飛頓被并購之后，其原有發展戰略、財務及組織構架等多個方面難免會產生一定的變化，為了緩解飛頓原有員工的心理壓力，減少并購所可能引發的消極因素，復星醫藥充分發揮戰略投資者的優勢，實施本土化的經營模式，盡可能的保留了飛頓原有經營管理團隊，并給予了一定份額的股權激勵。另外，復星醫藥減少了裁員的規模，良好完成了對飛頓人力資源的整合。

4.技術整合。在保留原有研發隊伍的基礎上，復星醫藥加快了對并購技術的接收和消化，實現研發協同效應，加大研發資金的投入，提高了自身的技術研發水平，順利進入了醫美器械的國際市場。另外，通過技術的國內轉移和本土化改造，使得飛頓的后續研發更能針對中國市場的變化。通過良好的知識轉移機制，復星醫藥在完成對飛頓的并購之后，持續加大研發資金的投入，2010到2018年的年增長率達到了439%，其自主研發的新型醫療器械產品也成為市場暢銷產品。

四、推進民營醫藥企業海外并購的建議對策

（一）充分利用政府調控與支持

作為醫療衛生及健康服務等行業的基礎所在，醫藥產業擁有成長性高、帶動性強等特點，能有力推動國家經濟增長。近些年來，國家出臺了多項用于推動醫藥產業健康發展的優惠政策，民營醫藥企業要抓住發展機遇，積極加入到醫藥國際化的進程中。在中醫藥、民族醫藥這些優勢醫療領域，民營藥企可對經典名方再次開發，加強民族醫藥理論的研究，創制具有知識產權、療效良好的新醫藥產品，以開拓國際市場。民營醫藥企業可利用海外并購的方式來推進醫藥創新，降低醫藥研發的風險成本，提升自身新藥研制實力，實現檢測認證和經營管理的國際化。

（二）明確海外并購戰略目標

在選擇并購目標時，民營藥企要合理評估自身實力、企業定位和市場需求，以選擇合理的并購方向，并通過市場調研、中介咨詢、專家顧問等途徑對標的企業做全面的市場評估，合理制定并購評估計劃及可行性報告，以規避盲目跟風的風險。民營藥企在確認并購方向后，要冷靜選擇最佳并購標的，要注意并購雙方資源的優勢互補情況，經過行業行情、企業業績、財務及市場情況等多方面信息的比較，初步篩選出意向企業。在開始初步洽談之前，民營醫藥企業要健全風險防控體系，對標的企業進行深入的接觸和調查，對其進行全面的資產價值評估，并根據市場分析核算出標的企業所在行業的平均估值，并經細分行業專家二次評估和技術確認后方可開始正式接觸。要充分發揮國際投行的金融支持作用，實施資金預算的全面管理，選取適當支付方式，降低支付風險，以減少可能造成的財務風險。

為了減少海外并購的整合難度，降低法律風險，民營醫藥企業可事先聘請熟悉當地法律情況的專業律師團隊，以規避可能出現的法律風險，并對并購方案進行優化，健全合同協議內容，保護企業法律權益。當并購磋商完成后，可立即進入審批環節，確保并購項目的有效性。針對發展中國家的海外并購項目，民營藥企要同其政府簽署穩定財產權和外匯的協議，以確保自身利益不受政策及法律變化的負面影響。