時間：2024-03-19 14:57:17
引言：易發表網憑借豐富的文秘實踐，為您精心挑選了九篇基因組學的發展范例。如需獲取更多原創內容，可隨時聯系我們的客服老師。
（一）嚴峻的發展形勢
我國傳統音樂存在上千年，是我國非物質文化遺產中的瑰寶，由于其自身不可隔斷的傳承性，導致我國傳統音樂一直處于在社會變遷中求發展，在社會進步中求傳承的發展情況。近幾年來西方流行音樂的闖入對我國傳統音樂的傳承產生了一定的沖擊，西方流行音樂在人們生活中占據了絕對優勢，這對于我國傳統音樂的傳承和發展造成了極其不利的影響。根據調查數據顯示，針對學齡前兒童的音樂培訓機構也幾乎沒有關于傳統音樂的培訓學習課程和資料。種種現象表明我國的傳統音樂目前處于一種極其尷尬的處境，必須要想辦法將傳統音樂傳承發展下去。
（二）學前音樂教育與傳統音樂的傳承作用
學前音樂教育是傳承傳統音樂文化的重要載體，通過學前音樂教育這個課程，能夠使得更多兒童提高對傳統音樂進行系統性的接觸和學習，并逐步在社會上擴散開來。此外學前階段是人們最易接受新事物的時期，在此期間對學齡前兒童進行傳統音樂文化的音樂培養，有利于他們接受民族音樂語言的熏陶伴隨著音樂成長；傳統音樂的教育是學前音樂教育的重要組成部分，目前我國還沒有一本適合對幼兒進行民族音樂教育的標準題材，西方音樂的闖入也讓人們對于民族音樂進入一個冷淡期。為了能讓我國的傳統音樂得到良好的發展，我們在吸收西方音樂的同時更要注重我國傳統音樂的交流與發展，從幼兒時期開始便努力培養其民族審美觀、民族精神等，讓民族傳統音樂教育成為學前音樂教育的重要組成部分。
二、學前音樂教育與民族傳統音樂的傳承與發展策略
民族傳統音樂對于學前音樂教育具有不可替代的作用，學前音樂教育要想發揮傳統音樂的重要性，就必須要考慮到民族傳統音樂的特點和學齡前兒童的身心發育特點，在學前音樂教育中認真推選出符合學齡前兒童的民族音樂來進行教學，才能確保民族傳統音樂能在這里得到良好的傳承與發展。
（一）分析民族傳統音樂的特點，對應的融入學前音樂教育
民族傳統音樂的發展歷史源遠流長，在我國音樂發展類別中屬于音樂的集大成者，對于學前音樂的教學具有指點性的作用。因而在學前音樂教育的發展中，教師要做好對民族傳統的特點分析工作，確保兩者能在大部分地方相融合，同時保證學前音樂教育能夠在民族傳統音樂的傳承和發展中取得成效。針對此現狀，對民族傳統音樂的特點有著充分獨到的分析見解很重要，這是保證民族音樂能夠得到有效傳承的保證。
（二）合理選擇民族傳統音樂的教學內容
關于學前音樂教育和民族傳統文化的傳承性要求是既要保證民族傳統音樂的特點有所保留，還要保證民族傳統音樂能夠滿足學齡前兒童身心所需，做到合理選擇民族傳統音樂的教學內容，有助于學生更好地理解融入音樂，為實現學前音樂教育的有效性做好準備。
（三）重視對民族傳統音樂的總結
我國的民族傳統音樂一直處于不斷的發展之中，因而對民族傳統音樂進行不定期的總結有利于掌握住民族傳統音樂發展的進度，從而及時對學前音樂教學內容加以調整和改進。這不僅是提高學前音樂教學水平的措施，更是延續民族傳統音樂的繼承辦法，讓民族傳統音樂仍然活躍在我們的生活與工作中。
（四）優化學前音樂教育的課程
1.學校里要開設民族傳統音樂的鑒賞課，這是對幼兒進行最基本的民族音樂學習，不僅能培養出幼兒對于民族民間音樂的興趣，增強其民族精神和對家鄉的熱愛之情，更能幫助幼兒在欣賞的過程中逐步把握音樂的旋律和節奏，為提高幼兒的音樂素養做好基礎工作。
2.學校里要開設民族傳統音樂的演唱課程。在進行完最基礎的鑒賞課之后，教師要逐步引導幼兒進行相關民族傳統音樂的部分演唱。在這里需要注意的是：學前教育工作者必須要選擇一些耳熟能詳的歌曲或者是將部分歌曲進行改變，在教幼兒進行演唱的過程中要通過肢體動作和語言表達能力讓幼兒感受到歌曲中所蘊含的思想與感情，讓幼兒在音樂中感受到積極向上的民族精神與力量，這在很大程度上也能夠促進民族文化的傳播與繼承。
3.學校盡可能提供民族民間樂器。在進行學前音樂教學時，可以引導幼兒對笛子、葫蘆絲等民族民間樂器進行初步的探索與研究，幼兒正處于身心發育期，這類實操教學很容易引發幼兒的學習興趣，各種樂器音色、音調、旋律等方面的不同會促進幼兒對發音原理的理解，讓其感受到民族音樂的魅力，有利于從小培養幼兒對于民族音樂的興趣。
在提倡各民族和諧共處的今天，多元文化聚集的高校中不同民族學生間保持和諧的人際關系顯得尤為重要。本研究選取的延邊大學是一所具有鮮明民族特色的綜合性大學，不同于內地的民族分布刺激著大學生的生活，增加他們人際交往機會的同時也使他們面臨著更多的人際沖突。民族身份、文化傳統等的差異，特殊的家庭人際關系網構成朝漢大學生人際沖突的重要原因，形成了與一般高校的鮮明對比，也是大學生族際沖突的一種折射與縮影。因此，本文借探究朝漢大學生人際沖突的影響因素，以幫助朝漢大學生增強心理適應能力，提高大學素質教育質量，加強各民族文化共生共享，補充朝漢大學生人際沖突解決辦法的理論建議。
一 大學生人際沖突的影響因素的研究
對于人際沖突的定義，國內外學者并無統一意見。在此，我們認為人際沖突是一種廣泛存在的社會現象，是人際關系中的一種對立行為，表現為人際關系雙方之間的緊張和對抗，包括互相不理解、不信任、懷疑、敵意和對抗。人際沖突的雙方都有的主觀感受會產生帶有主觀體驗的沖突行為，常表現為人與人之間排斥、敵視和侵犯。
1.大學生人際沖突的影響因素
人際沖突的過程是一個動態、不斷改變的歷程，也是客觀存在的，是人際互動過程中不可避免的現象。本文所探究的朝漢大學生人際沖突是指朝鮮族大學生和漢族大學生之間由于差異、被侵犯、個性、溝通方面的不協調所引發的交往緊張狀態和對抗過程。
第一，人際交往中氣質、個性的差異常使人產生不愉快的感覺，當代青年“自我為中心”的特征也嚴重阻礙了人際交往，誘發沖突。研究表明，在個性和性格中存在心理偏差或者人格障礙的人更容易產生人際沖突。第二，對溝通技巧知之甚少的大學生不敢、不愿、不懂、不善溝通，因此而產生的溝通障礙時有發生。受電子科技的影響，沉迷于虛擬世界的“宅男、宅女”面對面的交流越發困難，使得雙方想法被壓抑、溝通質量欠佳。而且，在跨民族溝通中，由相異語言造成的溝通障礙也成為影響跨民族人際沖突的重要因素。第三，在校內外有限資源的分配上因競爭而產生的利益爭奪也是誘發因素之一。為了這些無法增加的資源，雙方一旦成為競爭者，沖突就在所難免，難以調和。第四，由習慣、認知的差異，民族間宗教、文化傳統的差異帶來的人際沖突也占據了一定的分量。如果成員彼此行為模式差異過大，就會產生不理解、拒絕的現象，形成一種主觀體驗的對立行為，即沖突。
2.大學生人際沖突的應對方式及效果
托馬斯提出回避、強迫、遷就、合作、折中方式五種應對人際沖突的策略。而中國大學生多采用“合作、折中”“遷就、回避”和“抗爭”策略，但調解能力并不強，這與大學生人際交往區域限制、缺乏人際沖突調解的訓練與實踐經驗有關。
二 研究對象、方法與過程
1.研究對象
本研究采取分層抽樣方式對延邊大學535名被試進行問卷調查，通過專業、年級、性別、民族、是否為獨生子女和地域來劃分。實發問卷535份，回收492份，回收率91.96%，有效問卷456份，有效率92.68%。所有被試均未接受過系統的相關測驗。
本研究被試頻率分布如下：以專業分，人文社科類121人（26.5%），理工農醫類111人（24.3%），語言類111人（24.3%），體育藝術類113人（24.8%）；以年級分，2011級153人（33.6%），2012級171人（37.5%），2013級132人（28.9%）；以性別分，男性168人（36.8%），女性288人（63.2%）；以民族分，朝鮮族235人（51.5%），漢族204人（44.7%），其他民族17人（3.7%）；以是否為獨生子女分，獨生子女317人（69.5%），非獨生子女139人（30.5%）；以地域分，來自城市237人（52.0%），來自縣城118人（25.9%），來自農村101人（22.1%）。
2.研究工具
第一，本研究使用自編的朝漢大學生人際沖突來源問卷，采用5點計分法，包含差異、被侵犯、溝通、個性4項因素。
第二，數據統計使用SPSS17.0。
三 研究結果與分析
1.朝漢大學生人際沖突影響因素的因子分析
對問卷進行因子分析，最終生成差異、被侵犯、個性、溝通4個因子。（1）差異：由于在語言、習慣、行為上存在差異，或由認知差異而引發的沖突。（2）被侵犯：為保護被侵犯的權益或精神、物質而引發的沖突。（3）個性：由于個性、信仰不同產生的不包容所引起的人際沖突。（4）溝通：由溝通渠道不暢、信息交流不夠或被曲解引起的不信任、不尊重的人際沖突。
2.朝漢大學生人際沖突來源問卷結果分析與討論
第一，描述性統計結果與討論。
總體上看，朝漢大學生人際沖突處于輕度狀態（見表1）。作為具備知識、技能和思想道德修養較高的當代大學生，多數能保持良好的交際自控力。大學生的主流群體“90后”在個性上有一定共性，彼此了解并認同。但處于以自我同一性的形成、更為成熟的人際關系以及向成人角色的過渡為標志的青年中期的他們，突然從備受保護的客觀環境進入大學，對各種人際關系的分析、判斷，受到不成熟社會性的制約使他們找不到有效的途徑，因而產生人際矛盾，但礙于道德的約束，他們傾向于將矛盾淡化，盡力控制人際沖突的發生。
此外，4項因素極大值均接近5，大學生中也存在個別較嚴重的沖突。進入大學后，他們在專心考慮、探索、確立自我的過程中，少數處于彌散型狀態的人在自我同一性確立上不能獲得共享的同一性從而無法滿意地融入社會、恰當地處理人際關系，加上自控力的缺乏，易產生極端行為。
相較而言，被侵犯的均值最高（M=2.542）。當代大學生多為獨生子女，習慣唯我獨尊，認為所有人都應承認、支持、接納自己，在交往過程中稍有不滿意就會覺得被侵犯或侵犯他人，這種以自我為中心的特征恰是大學生人際沖突的癥結所在。
第二，人口統計學差異。
一是不同專業、年級、地域的差異分析結果與討論。通過單因素方差分 析（見表2）。不同專業的朝漢大學生在4項因素中均存在顯著差異。人文社科類學生（以下簡稱文科生）在4項因素中均值最小，即人際沖突處于輕度狀態，而其他三類專業均為中度。此外，文科生與語言類和體育類學生在4項因素中都呈現顯著差異，與理工農醫類學生（以下簡稱理科生）在差異、被侵犯、溝通3項因素中呈現顯著差異，且前者強于后者。在個性因素中，理科生和體育藝術類學生表現出顯著差異（P=0.035）。
大學是向職場過渡的時期，較為穩定的職業個性特征形成后對人際關系產生較大影響，因此專業學生間表現出極為顯著差異。文科生表達力強、善于溝通，在人際交往中顯出優勢。相較而言，“理性、直接、沒情趣”的理科生在溝通中喜歡用枯燥、尷尬的封閉式問題，易造成溝通的不協調；雖然語言類學生研究語言，卻不善在實踐中運用；此外，根據Y-G人格測驗調查表顯示，藝術類大學生有與普通大學生不同的人格特質，他們過于追求個性，且攻擊性強，不愿聽他人意見，氣量小、承受力差，一旦事與愿違多采用極端方式，較易形成極端人際沖突。而每天接觸枯燥、精細內容的理科生謹言慎行的性格與思想活躍、特立獨行的體育藝術類學生形成強烈的個性對比，產生顯著差異。
此外，社會政治經濟的巨變強烈沖擊著大學生的思維模式、價值觀念，這使得社會閱歷較淺的大學生心理過早成熟，產生極為相似的處世態度，因此不同年級的學生對4項因素的態度并未表現出顯著差異。但是，延邊大學朝鮮族達40%左右，新的語言、被“朝化”的生活方式使大一新生對突如其來的變化無法完全適應，通過長期生活學習，適應了本地文化，克服差異，因此2011級和2013級在差異因素中表現出顯著差異（P=0.032）。此外，根據佩里的大學生思維轉變階段論可認為大一新生處于二元論階段，對問題的看法非彼即此，絕對化的思維易激化人際關系；大三學生進入約定型階段，他們在分析事物時既能堅持約定俗成的立場和觀點，又能適時做出調整，恰當地避免人際沖突的發生。
城鄉一體化建設使城市與鄉村的差距減小，信息化時代使人們的交流過程跨越了地域的限制，加之青年學生對新事物接受力較強，因此不同地域的大學生人際沖突產生的可能性就更小。被侵犯因素中農村相較于城市（P=0.024）、縣城（P=0.040），個性因素中農村相較于縣城（P=0.019）均表現出顯著差異。雖然城鄉差距越來越小，但畢竟存在一些甚至更大的差異。一般來說，城市學生家庭條件優于農村學生，極易表現出優越感，多數人都較為自我，不懂換位思考，所以人際沖突較易產生。
二是在不同性別、民族和是否為獨生子女上的差異分析結果與討論。通過獨立樣本T檢驗，3個分組變量在4項因素中均不存在顯著差異。
當今社會提倡男女平等，男性和女性要進行相同的社會活動、承擔相同的社會家庭責任，雖然他們的能力不相上下，但由于女性姣好的容貌、性格等優勢可以幫助她們取得更好的人際關系。但同時受到缺乏集體觀念、過分求全責備、常以挑剔和防范的眼光看待他人等因素的局限，阻礙了她們拓展人脈，成為引發人際沖突的根源。
朝漢民族間的人際沖突水平處于輕度。在對待差異和溝通問題上，漢族大學生要稍微嚴重（P=2.581，P=2.569）。在延大，漢族學生被認為是“少數民族”，與朝鮮族不同的民族特征使人際交往變得復雜，常產生孤獨、缺少支持和關愛等感受，導致他們不自信，渴望又排斥人際交往，產生壓力、發生摩擦。雖然一個民族與另一個民族間的差別常被夸大產生民族形態曲解，當這種曲解不斷積累，就形成民族偏見產生族際沖突，但朝漢兩民族并未表現出顯著差異和民族偏見。
此外，無論獨生子女與否，他們的人際沖突狀態都處于輕度。經濟的發展使人民生活水平日益提高，富足的生活使孩子的需求得以滿足。因此，獨生子女與非獨生子女的個性差異并不明顯，他們在人際交往過程中展現出相似的能力。雖然如此，獨生子女的父母在關愛及與其相處的時間、財力等方面會優于非獨生子女，致使其形成高傲、自我、不愿分享的特征。進入大學后，平等的地位、沒有家長的呵護、較弱的情緒穩定性都會誘發他們的人際沖突。因此，差異和個性兩個因素中，獨生子女（M=2.534）較非獨生子女（M=2.464）稍嚴重。在被侵犯和溝通兩因素中，非獨生子女（M=2.578）較獨生子女（M=2.527）稍嚴重。由于非獨生子女多和成年人相處，思想更為成熟、主動性更高、性格外向、會恰當地保護自己的權益不被侵犯，大學中成年人的交往方式使他們在交往中如魚得水。
四 研究結論與建議
1.研究結論
第一，朝漢大學生人際沖突情況并不嚴重。差異、被侵犯、個性、溝通4項因素對朝漢大學生人際沖突造成影響較小。
第二，人文社科類學生人際交往技能較強，沖突發生率最低。
第三，被侵犯是形成朝漢大學生族際沖突的首要因素。
2.建議
第一，加大心理健康教育工作投入，開展沖突教育，減少人際沖突的發生。雖然朝漢大學生的人際適應力較強，但對依然存在的人際沖突問題，學校應加大對學生心理健康教育工作的投入與重視，將沖突教育提上日程。學校應該從入學之初就有意識地對學生傳達避免人際沖突的方法，幫助他們樹立正確的人生觀、交友觀。通過開設有關課程或講座，豐富大學生的理論知識；通過開展校園文化活動和社會活動豐富實踐經驗，為進入社會做好準備。
第二，調整對各個專業學生的教育理念與教學方法，改善大學生人際交往狀況。當今社會復合型人才急缺，“兩耳不聞窗外事，一心只讀圣賢書”的做法是走不通的。社交生活的缺乏使他們面臨人際危機時不是逃避就是沖突。針對不同專業的學生，結合自身局限性，社會、家庭、學校通過對教育理念與教學方法的調整，比如摒棄那些傳統觀念，綜合評價學生，幫助他們全面發展，釋放心理束縛，完成自我突破，形成良好的人際關系。
第三，結合個體特征，設定合理的人際期望；學會正確的自我宣泄，提高情緒調節能力。恰當的人際期望可以引導人際關系走向成功。結合個體特征，建立符合自身的合理期望，從“現實”走向“理想”。此外，學會寬容、接納自己，學會合理歸因，通過自我調節和自我宣泄避免人際沖突的發生。
[關鍵詞] 精準醫學；基因組學；醫學研究生；培養
[中圖分類號] R394；G642 [文獻標識碼] A [文章號] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04
[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.
[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation
精準醫學是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。2015年1月20日，美國總統奧巴馬發表講話，呼吁美國要增加醫學研究經費，推動個體化基因組學研究，依據個人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個體醫療方案，拉開了精準醫學的大幕。精準醫學體現了醫學科學發展趨勢，也代表了臨床實踐發展的方向，必將在不遠的將來惠及國民健康及疾病防治。基因組學研究是實現精準醫學的重要手段。本文就精準醫學時代培養醫學研究生利用基因組學進行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學教學模式的調整進行初步探討。
1 精準醫學的本質
精準醫學是通過基因組、蛋白質組等組學技術和其他前沿科技，依據患者內在生物學信息及臨床特點，在分子學水平為疾病提供更加精細的分類及診斷，從而對患者進行個性化精準治療，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門訂制醫療模式[1]。精確、準時、共享、個體化是精準醫學的四要素。
精準醫學研究的主要目的是通過標準化的各種大型的隊列研究和多種組學研究，尋找疾病的新的生物標志物以完善疾病分類；完善后的新疾病分型通過藥物基因組學等手段進行臨床轉化，達到個體化的精準醫療[2]。如何將精準醫學基礎研究成果轉化，服務于臨床實踐，將是精準醫學模式下需要著重思考的問題。
一、人類基因組計劃與基因組學
在榮膺1962年諾貝爾生理學醫學獎的沃森(JamesDeweyWatson)、克里克(FrancisHarryComp?tonCrick)和威爾金斯（MauriceHughFrederickWilkins),于1953年發現DNA雙螺旋結構之后。相繼于1958年和1980年罕見地兩次榮獲諾貝爾化學獎的桑格（FrederickSanger),先后完整定序了胰島素的氨基酸序列和發明很重要的DNA測序方法，這些劃時代的杰出成就于20世紀后半葉完全“打開了分子生物學、遺傳學和基因組學研究領域的大門”。于是20世紀80年代形成了基因組學，在隨后20世紀90年代人類基因組計劃實施并取得很大進展后，基因組學取得了驚人的長足進展。
基因（gene)是DNA(脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳特征的特定核苷酸序列的總稱，系具有遺傳物質的DNA分子片段。基因位于染色體上，并在染色體上呈線性排列。基因不僅可以通過復制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達。例如不同人種之間頭發、膚色、眼睛、鼻子等不同，是基因差異所致。基因是生命遺傳的基本單位，不僅是決定生物性狀的功能單位，還是一個突變單位和交換單位。由30億個堿基對組成的人類基因組，蘊藏著生命的奧秘。
基因組（genomes)是一個物種的完整遺傳物質，包括核基因組和細胞質基因組。即基因組是生物體內遺傳信息的集合，是某個特定物種細胞內全部DNA分子的總和。顯然原先只關注單個基因是遠遠不夠的，應當深入研究整個基因組，于是產生了基因組學。
基因組學（genomics)是專門從分子水平系統研究整個基因組的結構（以全基因組測序為目標）、功能（以基因功能鑒定為目標）以及比較（基于基因組圖譜和序列分析對已知基因和基因的結構進行比較）的分支學科。基因組學著眼于研究并解析生物體整個基因組的所有遺傳信息，突出特點是必須以整個基因組為研究對象，而不是只研究單個基因；同時還要研究如何充分利用基因在各個領域發揮作用。基因組學概括起來涉及基因作圖、測序和整個基因組功能分析的遺傳學問題。這門分支學科交叉融合了分子生物學、計算機科學、信息科學等,并以全新視角探究生長與發育、遺傳與變異、結構與功能、健康與疾病等生物醫學基本問題的分子機制，同時提供基因組信息以及相關數據系統加以利用，進而解決生物、醫學和生物技術以及相關產業領域的有關問題[3]。基因組學的主要目標包括認識基因組的結構、功能及進化規律，闡明整個基因組所涵蓋遺傳物質的全部信息及相互關系，為最終充分合理利用各種有效資源，以提供預防和治療人類疾病的科學依據。
人類基因組計劃（humangenomeproject，HGP)的確立和實施極大地促進了基因組學的發展。人類基因組計劃的提出，可追溯到尋求新方法解決日本廣島長崎原子彈幸存者及其后代的基因突變率檢測低于預期問題。1984年12月美國能源部資助召開的環境誘變和致癌物防護國際會議,第一次提出測定人體基因和全部DNA序列，并檢測所有的突變,計算真實的突變率。1985年6月，美國能源部正式提出了開展人類基因組測序工作，形成了“人類基因組計劃(HGP)”的初步草案。歷經幾年醞釀與論證，1988年美國國會批準撥款，支持這一被譽為完全可以與“曼哈頓原子彈計劃”、“阿波羅登月計劃”并列相比美的宏偉科學計劃。1990年正式啟動后，陸續擴展成為美國、英國、法國、德國、日本和中國共同參加的國際性合作計劃。2000年人類基因組工作框架圖（草圖）完成，是人類基因組計劃成功的標志。
HGP這項規模宏大，跨國家又跨學科的大科學探索工程。旨在測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個堿基對所組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息，解碼生命奧秘，探索人類自身的生、老、病、死規律，揭示疾病產生機制以提供疾病診治的科學依據。截至2005年，人類基因組計劃的測序工作已經完成，但基因組學等研究工作一直在不斷深人和擴展。例如，2006年啟動了腫瘤基因組計劃力求揭示人類癌癥的產生機制以及癌癥預防與治療的新理念。當下已經邁進后基因組時代，從揭示生命所有遺傳信息轉移到在分子整體水平上對功能的研究（功能基因組學）。21世紀的生命科學以新姿態和新方法闊步向著縱深發展，同時有力推進了基礎與臨床醫學、生物信息學、計算生物學、社會倫理學等相關學科的蓬勃發展。為促進這些相關學科及其應用的更好發展，尤其推動在人類健康與疾病、個性化醫療、農業、環境、微生物等諸多領域的廣泛應用，自2006年以來巳經召開了十屆國際基因組學大會（ICG)。第10屆國際基因組學大會于2015年10月在中國深圳舉行,特別就臨床基因組學、生育健康、癌癥、衰老、精準醫療、人工智能與健康、農業基因組學、合成生物學、生命倫理和社會影響、相關組學及生物產業等熱點問題進行深人研討，展現了相關組學的旺盛活力。
二、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學等與基因組學相輔相成
基因組學作為研究生物基因組的組成，組內各基因的精確結構、相互關系及表達調控的科學，又必須從系統生物學角度與方法，著眼于整體出發去研究人類組織細胞結構、基因、蛋白質及其分子間相互作用，并通過整體分析研究人體組織器官的功能代謝狀態，從而才能更有效地探索解決人類疾病發生機制及其診治與保健問題。
雖然人類基因組圖揭示了人類遺傳密碼，而對生命活動起調節作用的是蛋白質。基因組研究本身不能體現蛋白質的表達水平、表達時間、存在方式以及蛋白質自身獨特活動規律等。因此，自從基因和基因組學問世以后，分子生物學的組學大家庭中，不斷延伸分化形成了相互密切關聯的轉錄組學（tmnscrip-tomics)、蛋白質組學（proteomics)、代謝組學（metabo-lomics),以及脂類組學（lipidomics)、免疫組學（lmmu-nomics)、糖組學（glycomics)、RNA組學（RNAomics)等,這些相互密切關聯的組學構成豐富的系統生物學以及組學生物技術基礎。
轉錄組學是一門在整體水平上研究細胞中基因轉錄情況以及轉錄調控規律的分支學科。也即轉錄組學是從RNA水平研究基因表達的情況。轉錄組即一個活細胞所能轉錄出來的所有RNA的總和，是研究細胞表型和功能的一個重要手段。可見在整體水平上研究所有基因轉錄及轉錄調控規律的轉錄組學，乃是功能基因組學研究的重要組成部分。
蛋白質組（proteome)是指一個基因、一個細胞或組織所表達的全部蛋白質。而蛋白質組學研究不同時間、空間發揮功能的特定蛋白質及其群體;從蛋白質水平上研究蛋白質表達模式和功能模式及其機制、調節控制及蛋白質群體中各個組分。蛋白質組本質上指的是在大規模水平上研究蛋白質的特征，包括蛋白質的表達水平，翻譯后的修飾，蛋白與蛋白相互作用等，由此獲得蛋白質水平上的關于疾病發生，細胞代謝等過程的整體而全面的認識。基因組相對穩定，而蛋白質組是動態的概念。研究蛋白質組學是基因組學研究不可缺少的后續部分,也即生命科學進人后基因時代的特征。
代謝組學的概念源于代謝組，代謝組是指某一生物或細胞在一特定生理時期內所有的低分子量代謝產物。代謝組學則是對某一生物或細胞在一特定生理時期內所有低分子量代謝產物同時進行定性和定量分析的一門新分支學科。代謝組學以組群指標分析為基礎，以高通量檢測和數據處理為手段，以信息建模與系統整合為目標的系統生物學的一個分支。繼基因組學和蛋白質組學之后新發展起來的代謝組學，是借助基因組學和蛋白質組學的研究思想，對生物體內所有代謝物進行定量分析，并尋找代謝物與生理病理變化的相對關系。基因組學和蛋白質組學分別從基因和蛋白質層面探尋生命的活動，而實際上細胞內許多生命活動是發生在代謝物層面的。因此有研究者認為“基因組學和蛋白質組學告訴你什么可能會發生，而代謝組學則告訴你什么確實發生了”。所以，代謝組學迅速發展并滲透到諸多領域，例如疾病診斷、醫藥研制開發、營養食品科學、毒理學、環境學、植物學等與人類健康密切相關的各領域。
三、放射組學在交叉融合中應運而生
2015年是倫琴發現X射線120周年，正如簡明不列顛百科全書所評價：X射線的發現“宣布了現代物理學時代的到來，使醫學發生了革命”W。近40多年來計算機科學技術的交叉融合，以X射線透射開始并不斷拓展許多種類型的醫學成像技術，又經歷了數字化革命而呈現出跨越式發展。數字化醫學影像學已經成為現代醫學不可或缺的重要手段和必不可少的組成部分。醫學影像學在保健査體、疾病預防、疾病篩査、早期診斷、病情評估、治療方法選擇、康復療效評價等，以及生命科學研究方面發揮了越來越大的不可替代作用。隨著多排螺旋CT、雙源CT、能譜CT、磁共振成像（MRI)、單光子和正電子計算機斷層顯像（SPECT與PET)、圖像融合一體機成像(PET/CT等等）諸多影像醫學新設備、新技術、新方法層出不窮，醫學影像學巳經從結構成像發展到功能成像，又邁向分子影像學的新階段。尤其進人21世紀后，分子影像學方興未艾地蓬勃發展，已經成為分子生物學的重要手段。當前數字化醫學影像學所形成的大數據又密切關聯到相關基因組學，應運而生了放射組學（radiomicsV）。如果說20世紀驅動醫學影像學的發展主要是依靠物理學和計算機科學技術、電子工程科學技術等，而21世紀則迫切需要與醫學、分子生物學（包括基因組學等諸多組學）等相關學科進一步深人交叉融合相輔相成。
放射組學（亦有稱之為影像組學）、分子影像學完全是與基因組學、蛋白質組學等相關組學彼此關聯并相互促進而不斷發展的。整合各種技術實現運用影像學手段顯示人體組織水平、細胞和亞細胞水平的特定分子,并能反映活體狀態下分子水平變化，從而對其生物學行為在分子影像層面進行定性和定量研究，無論在人體保健與疾病的診斷治療，或者在藥物研究開發，以及在基因功能分析與基因治療研究等方面，都凸顯了巨大優勢和良好前景。
包含分子影像學的數字化醫學影像學迅速發展，可提供越來越豐富的多層次醫學影像數據資料，顯然必須加以深度發掘并充分利用這些極其龐大的數字化信息。通過放射組學研究，解碼隱含在醫學影像信息中的因患者的細胞、生理、遺傳變異等多因素共同決定的綜合影像信息，并客觀且定量化將其內涵呈現在臨床診治、預后分析的整個過程，這無疑會成為臨床醫學具有重大意義的革命。應運而生的放射組學，就是致力于應用大量的自動化數據特征化算法將感興趣區域（regionofinterest,R0I)的影像數據轉化為具有高分辨率的可發掘的特征空間數據。數據分析是對大量的影像數據進行數字化的定量高通量分析，得到高保真的目標信息來綜合評價腫瘤的各種表型（phenotypes),包括組織形態、細胞分子、基因遺傳等各個層次。例如近期文獻報道，放射組學可揭示腫瘤預測性的信號，能夠捕獲腫瘤內在的異質性，并與潛在的基因表達類型相關聯。
美國的國家癌癥研究所（NationalCancerInstitu?te,NCI),已經建立量化研究網絡（quantitativere?searchnetwork,QIN)，旨在共享數據、算法和工具，以加速影像信息量化的合作研究網絡U5]。他們將放射組學的建設及應用框架分為5部分:①圖像的獲取及重建;②圖像分割及繪制；③特征的提取和量化；④數據庫建立及共享；⑤個體數據的分析。當然這些均是很有挑戰性的工作。
放射組學通過標準化的圖像獲取以及自動化的圖像分析等,能為疾病的診斷、預后及預測提供有價值的信息。近期的研究還提示放射組學能有效預測不同患者中的腫瘤基因異質性等，可見放射組學有著廣闊應用前景。四、發展相關組學更好共促精準醫療
從基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學等2直到新形成的放射組學，均是在相關學科交叉融合中，當條件與時機發展到一定程度而瓜熟蒂落催生。
這些相互關聯的組學全部都兼備著學科分化以及整合的特色。學科交叉融合根據發展需要分化催生出4新分支，而所有這些組學分支學科又都從系統生物學角度出發，注重對形成的分支學科自身整體開展研I究。正是如此辯證統一的現代科技發展特點，如同DNA的螺旋結構一樣在不斷深化中而螺旋式上升，7推動科學技術向更深層次和更高水平發展。
【摘要】 論述了中醫基礎理論與基因組學的結合及其必要性和可能性。一方面，將中醫基礎理論推向基因組水平，把基因組分為五臟基因組部分，明確了基因組微觀經絡系統，精氣神為基因組的不同功能表現；另一方面，提出了微觀辨證的概念指出，中醫基因組學的建立將具有劃時代的意義。
【關鍵詞】 中醫基礎理論 整體論 基因組 形神
中醫藥學是以古代樸素唯物論及樸素辨證法為基礎，經過歷代中醫長期臨床實踐及切身體會，逐步形成了獨具整體特色的生命科學體系并證明了自身理論科學性，正確反映了人體生命活動的整體運行規律［1］。但是，到了現在卻受到了現代醫學尤其是分子生物學的極大沖擊，于是中醫藥學的現代化和再次發展問題就擺在眼前了。筆者認為中醫藥學現代化的關鍵就是認清中醫藥學的優缺點，以整體理論為核心，努力吸收當代科學技術，特別是現代醫學、信息技術以及分子生物學等精華，發展中醫特色的分子生物學和基因組學，建立基因組基礎上的微觀辨證，完善中醫的辨證論治觀。只要堅持整體論，中醫藥學就不會被西化，并且可以吸收當代生物學科技等發展成為具有整體特色的現代生命科學體系。
1 中醫基因組學建立的現實性
1.1 基因組的整體性
分子是生命所依賴建立的最小單位，生命就是在分子的基礎上建立起來的。生命科學發展到了分子階段后，出現了不同于以往的整體化趨勢。現在的后基因組學就是由還原論逐步走向整體論的典型。
人的形成是從一個受精卵的基因組開始的，基因組中包含了一個人成長的全部信息，在與受精卵細胞質的相互作用中，開始了演化，最后發育成了一個完整的個人。細胞的生理活動也是在基因組的調控下進行的，基因組是細胞的信息和調控中心。
現代分子生物學研究表明，人體特化和尚未分化的細胞一樣，含有同樣全部的遺傳信息，因而具有發育的可能性。植物基因工程、蛙的核移植試驗以及克隆羊、牛的誕生等就充分說明了細胞核的全能性。
1.2 形神觀
廣義之神，從整體上說，是人體生命活動的整體特性，是生命的整體功能，是生命的結構和功能的統一。 而形則包括臟腑五體、五官九竅、四肢百骸等有形軀體，以及滋養五臟、百骸的精、氣、血、津、液等及其滋生助養下的經絡俞穴。在人體有形物質的相互聯系和作用中蘊涵著和完成了人的整體功能，在人體整體的指導下，完成了各個部分的相互作用。宏觀是微觀的集合，在當展的分子生物學中，在生物大分子的相互作用中體現了人的整體特性。整體、陰陽依然是人體分子運動的主宰和統帥，中醫理論對微觀的分子的研究仍然起著指導作用。基因組屬于中醫“精”的范疇，是狹義之精，是整體性的，精可化氣，而氣具有信息性，所以精也具有信息性，具有宏觀人體的信息性。
1.3 結合的可行性
從上可以看出，在基因組階段，中醫理論依然可以適用，依然是基因組研究的指導。由于基因組的全能性，基因組整體的信息和宏觀人體的信息具有了重合性，因此基因組整體和宏觀整體是同一的，整體的時空特異性和信息量是一致的，是同一整體的不同表現。
2 中醫基因組學的概念
中醫基因組學是在繼承傳統中醫優秀的整體特色的基礎上，結合分子生物學、基因組學的優勢，建立的分子基礎上的中醫學，建立起綜合—分析基礎上的整體生命科學；中醫基因組學不但可以解釋、破譯、發展基因組學，并且可以使中醫完善化并現代化，從而更好地認識生命及人的本質。它的手段是利用優秀的中醫整體特色作為指導，結合分子生物學和基因組學技術手段去研究人類基因組的結構和功能，是中醫微觀辨證的根本理論基礎。
傳統中醫學是宏觀整體的，描述的是宏觀的整體生命現象，但是并沒有深入到微觀的基因組和其他的生命大分子方面，因而沒有形成完善的生命科學，必然有模糊性、類比性等缺點；但是中醫學科學地描述了宏觀的人體整體性，為微觀的基因組學奠定了科學的基礎，為中醫基因組學的建立指明了方向。傳統中醫學與中醫基因組學分別建立在宏觀和微觀兩個不同的層次，因而具有不同的特點，二者的結合組成了人體整體，宏觀和微觀兩個理論完善了中醫理論，建立在基因組基礎上的微觀辨證也因此完善了中醫的辨證論治體系［2］。
3 宏觀和微觀整體規律的對應性
基因組是人類乃至人體賴以建立的分子基礎，是由23對相互影響相互作用的染色體而構成，是人體的微觀信息整體。宏觀的整體性是由于內在的微觀根據所決定，是微觀基因組整體性的外在表現；而23對染色體并不是隨便組合而成，是有一定規律的，各染色體之間存在著密切的聯系，存在著相互依賴相互作用的關系，它們之間組成了一個整體。各染色體中各基因之間也不是相互獨立的，也存在著密切的聯系，存在著相互依賴相互作用的關系，它們之間也組成了一個整體。只有這樣有序的整體才可以最后形成宏觀人體這樣有序的整體，否則是不可想象的。
由于宏觀和微觀整體規律的同一性，內在規律有序性地同一。二者的規律是一一對應的。基因組從整體上來說可以分為五個臟腑系統，五臟基因組的相互作用形成了一個生命的統一體。腎臟為基因組初步分化的產物，它以結構為主；心臟為基因組功能的最高點；以腎為主，五臟共合，形成精系統，形成具有生殖作用的精；以心為主，五臟共合，形成腦；以脾為主，五臟共合，形成四肢。每一臟都可以按陰陽轉化規律形成自己的基因組系列。五臟在宏觀上是以五行式功能形式而構成統一整體的。各臟腑內部的細胞基因組是含該臟腑該細胞特異信息的基因組，這些含臟腑特異基因組信息的細胞通過所演化的蛋白組與該臟腑系統其他細胞基因組相互作用保持著該臟腑系統自身的穩定性，該臟腑所有的特異基因組信息的集合構成了該臟腑特異的基因組信息模塊。該特異臟腑基因組信息模塊又通過特異蛋白組（激素、酶等）對其它臟腑基因組調控作用而保持著人體五臟整體的穩定性。這些特異蛋白組的功能與特異臟腑的氣的功能是一致的。五臟的氣是相生相克、制化勝復的。人體是由五臟所構成，五臟各自的特異臟腑基因組信息集團本身也就是相生相克、制化勝復的，它們構成了全息的基因組。人體基因組是由五臟基因組集團所構成，各臟基因組信息集團是由諸多基因所構成的網絡調控集團。而不同臟腑基因組集團之間的聯系路線以及基因之間相互聯系的路徑構成了微觀的經絡系統。臟腑集團間的聯系構成了內經絡系統，是臟腑之間相生克復關系和臟與腑表里關系的路徑，外經絡系統是臟腑基因組與肢節基因組并與外界聯系的路徑。正是由聯系才構成了基因組的統一整體。
盡管人的各種組織器官的結構、功能都不相同，但都是從一個受精卵分化、發育而來，因而每個細胞都保存著最原始的共同信息，這是構成人體整體的基礎，人的每個細胞的遺傳物質中都包含著人的全部整體特性。不同細胞進行的不同氣化。正是由于人體整體復雜性的表現，而局部的特殊性正是由整體特性決定的。
4 基因組微觀整體的建立的分子理論基礎
張洪鈞、彭莉把組成生命的遺傳物質DNA/RNA按中醫理論進行了分類，并預測如果能將基因等分子進行陰陽五行分類，則陰陽相互作用規律、五行生克制化規律可直接應用于基因組網絡分析；不過，筆者認為人類具有自然物質所不同的主動能動性，因而人類基因的陰陽分類不必拘泥于自然界的陰陽分類，A，G，C，T的三聯體密碼就是人體的八卦密碼，由此生成20種必需氨基酸。人類基因組是結構和功能的統一，生命的整體就是和卵子相合的瞬間形成的，在極短的普朗克時間內經過生命的無極、太極、陰陽、五行，最后生成微觀狀態下的基因組。在基因組的序列中，有以結構為主的基因（陰），也有以功能為主的基因（陽），它們之間的相互作用形成了生命的整體。每一個基因都是全息性的，是整體的一個組成部分。
基因組整體內部的經絡聯系也有自身的特異性，與重復序列和基因序列的堿基對的陰陽屬性很有關系，這是中醫基因組學未來發展的關鍵。
5 精氣神與基因組的關系
精、氣、神為人身三寶，精為形體之本，生命之源，是基因組功能的基礎體現，是人體發育分化的根源；氣為人體生命活動的推動力和調節力，是基因組及其氣場化生各種蛋白質參與人體活動的結果；而神為生命之主宰和總體現，是生命進化至人、基因組信息物質結構功能的最高的集中體現 。
6 證的基因組基礎和基因組整體辨證
從證的機理來講，證與五臟是密切相關的；從證與基因組的關系來講，基因是里，證是表，證與基因的關系也是密切的，與基因組內部的功能作用路線有關。中醫辨證方法有八綱、六經、衛氣營血、臟腑和三焦辨證等。而證又是有個體差異的，因而被認為與基因型相關。從基因組的角度講，基因表達正常與協調為“正氣”，反之為“病氣”。1979年根據著名老中醫關幼波的臨床經驗，將肝病分為8個主型，36個亞型。因而證的基因組定位也是有主次的，多點的，與基因組的微觀經絡系統、臟基因塊及其作用調控途徑有關。由證可以推出與某組蛋白質組有關，而這組蛋白質組又與某組基因組相關，因此可以推出肝臟基因組塊的微細結構以及證的基因組機理。證候基因組定位是某些基因之間相互聯系和表達量大小。
微觀辨證的根本基礎就是中醫基因組學的建立，沒有這個基礎，微觀辨證便失去了理論根據，無法找到分子辨證的整體基礎。有了中醫基因組學，可以對某些基因的整體特征確切診斷，找出這個基因與整個基因組的整體性是否相和諧，是否符合基因組的整體性乃至人體的整體性；也可以將證的機理基因化，診斷出確切的病變的基因機理，從而給出確切的基因治療方案和基因藥物。通過針灸找出經絡系統和確切基因的關系，從而針對基因病進行針灸治療；也可以通過中藥復方找出中藥藥性和基因組的關系。從而更準確地針對疾病或者基因病進行中藥治療。將基因組整體辨證論治學和基因工程技術結合起來，可以預想對基因組的整體結構的探索將有重大的突破，對現代難于治愈的基因病、遺傳病、癌等進行基因組辨證，找出基因組異變的因素，從而找出最佳的治療方案或者藥物等［3］。
7 小結
基因組整體不能代表人體整體，代表的也只是人體內部的信息和調控系統，它必須和細胞質聯合起來，在細胞的相互聯系中才能構成人體。
基因組學是現代生命科學由還原論走向整體論的節點，而中醫基因組學的建立不但促進這種趨勢，而且可以促進中醫藥學的現代化發展。中醫藥學只有在結合吸收了現代科學的優秀還原論優勢，在分化后創新整合而走向新的高峰。中醫藥學是中國傳統整體生命科學體系，而分子生物學、基因組學則是21世紀的領先學科，這兩者的結合不僅是科學的整體論與還原論的結合，而且也是古老的東方哲學與先進的現代科學的結合，這種結合勢必掀起生命科學以至整個科學體系整體化的巨大變革，其帶來的效應是遠遠不能估計的。
參考文獻
［1］張其成.中醫哲學基礎［M］.北京：中國中醫藥出版社，2004：346.
關鍵詞：證候；基因組；五臟網絡系統；整體
中圖分類號：R249 文獻標識碼：A 文章編號：1673-7717（2008）04-0826-02
證候是中醫學的一個特有的概念，是辨證論治的核心和精髓。證候的標準化和定量化問題一直是中醫學的一個棘手問題。在中醫藥學現代化的進程中，證候的現代化研究也被當作了中醫藥學現代化的突破點。隨著現代基因組學和蛋白質組學的迅猛發展，中醫學界正在掀起結合的浪潮，隨著人類基因組計劃的完成和后基因組時代的到來為中醫證候的研究帶來了新的機遇，如何實現“證候-基因組學”闡釋是目前中醫藥研究的熱點。
1傳統概念
證候是醫者對病人的癥狀、舌脈、病情變化、治療經過、個體情況、地土方宜等狀況，經過四診八綱的分析，采用某種辨證方法得出的一個總的概括性結論；是在疾病發展過程中的某一階段的病理概括，可以認為證候是人體在疾病發展過程中的某一階段的反應狀態。證會隨著疾病的進退而變化，是一個相對穩定的具有時間性、階段性、變化性的概念。
2沈自尹院士認為的證研究難點
①證是一種功能態的，可以發展，可以轉化；②證的概念應用亦較混亂，靈活性大，辨證可因人而異，只有憑醫生的分析概括水平；③難以定性、定量、更難以定位。可見中醫證的研究已成為影響中醫藥學發展的關鍵問題。證是一種有機綜合的功能態，由一個調控中心及其所屬的眾多分子網絡所構成，作為對外界反應與自我調節的基礎。那么這個網絡是什么呢？就是五臟網絡系統。
3五臟網絡系統
人的形體、臟腑、經脈、氣穴、溪骨既有各自不同的功能，又彼此聯系，內外相應、六合會通，共同發揮整體調控作用。這些聯系從內環境來看，表現為臟與臟之間功能協同關系，臟與腑之間的表里關系，腑與腑之間的相互傳化關系，臟腑與經絡之間的相互絡屬關系，及臟腑與五官、五體、五液之間，臟腑與精、氣、血、津液之間的互藏互用關系。從外環境看，表現為五臟系統與自然界之間的授受關系，與五音、五味、五季、五方的廣泛聯系，形成了以五行屬性為綱的整個自然界的網絡系統。五臟之間密切相關,每一臟都含有其他臟之氣,而每一臟之氣又都滲透到其他臟之中,調整著相互之間的關系。五臟之間相互依存,相互制約,每一臟的功能都再與它臟的交互聯系中發揮作用。
五臟網絡系統整體由心系統主宰，與其它各層次系統（子系統）的功能活動相互協調，使系統整體功能處于有序、協調和穩定狀態。五臟功能網絡并非機械的、自閉的，而是與時空聯系在一起的。
4五臟網絡系統與基因組網絡系統
宏觀整體和微觀基因組整體有嚴密的同一性，宏觀整體規律和微觀基因組規律有同一性，宏觀的五臟網絡系統必然有微觀的基因組網絡系統相互對應。基因組整體由五臟基因組集團構成，臟基因組集團間的聯系路線是經絡系統的根源，五臟基因組依靠微觀的經絡系統的聯系的相互作用形成了一個生命的統一體。
從證的機理來講，證與五臟是密切相關的；從證與基因組的關系來講，基因是里，證是表，證與基因的關系也是密切的，與基因組內部的功能作用路線是有關。中醫辨證方法有八綱、六經、衛氣營血、臟腑和三焦辨證等。而證又是有個體差異的，因而被認為與基因型相關。從基因組的角度講，基因表達正常與協調為“正氣”，反之為“病氣”。1979年根據著名老中醫關幼波的臨床經驗，將肝病分為8個主型，36個亞型。因而證的基因組定位也是有主次的，多點的，與基因組的微觀經絡系統、臟基因塊及其作用調控途徑有關。由證可以推出與某組蛋白質組有關,而這組蛋白質組又與某組基因組相關，因此可以推出肝臟基因組塊的微細結構以及證的基因組機理。證候基因組定位是某些基因之間相互聯系和表達量大小。證候的本質因此是某些基因組成的網絡系統。
5證候－基因組研究
為促進中醫藥與現代生命科學的前沿―基因組學的溝通，尋求新的研究和發展領域與途徑，國家中醫藥管理局科技教育司于1999 年3 月14-15 日在北京召開了中醫藥與基因組學研討會。在中醫藥與基因組學研究相互滲透的可能性中醫藥與基因組學結合的研究領域、基因組學與中醫藥交叉滲透的切入點3個方面進行了廣泛的交流，取得“證候-基因組”研究的共識。“證候-基因組學”定義為在證候理論指導下，運用功能基因組學的方法，通過探討證候，特別是同病異證或異病同證時基因的變異及差異表達情況，揭示與某一證候形成相關的所有基因及其功能，從整體基因表達的水平闡明證候的本質。
“證候-基因組”的切入證候的研究也應當包含基因組的兩個層次，即證候的單核苷酸多態研究和證候的基因表達譜研究。前者應從異病同證角度切入，這樣才能發現與證候的關系密切的核苷酸多態，但是研究者要從整體上把握證候與SNP 的關系，就必須通過對全部一千萬個SNP 位點都進行基因分型，其難度是相當大的。“證候-基因表達譜”研究主要針對參與表達的約3 萬個基因，故從理論上把握證候的整體基因表達是可行的，因此目前“證候-基因組”研究以“證候-基因表達譜”為重點。
當代有許多中醫學者專家比如王米渠先生在努力研究中醫證候和基因組的結合，試圖在基因組的研究中揭示出中醫的證或者證候的本質。他們克服了方法論、試驗重復性差、海量數據處理等困難，在證候－基因組研究中取得了可喜的一步，為揭示中醫證候的本質為中醫現代化作出了杰出貢獻。
但是當代證候－基因組研究也存在許多的不足，例如：如何證候-基因表達譜動態中表現出證候的定量變化，基因組圖譜中的基因相互關系怎樣如何隨著證的逐漸變化而發展的等等。將基因組圖譜作為證候的本質不能說明問題，似乎有將中醫走向還原論的可能，已經有許多學者提出了批評。
6證候－基因組研究的建議
證候－基因組研究作為證候現代化研究的初步，能作出這樣的成果是不能提出任何批評的，但是為了進一步的發展不能不對現已經作出的成果和經驗作出應有的總結和審核。
（1）重悟輕測是中醫傳統的認知方法，中醫對人體生理、病理的認識體現了這一點。藏象系統就是通過直覺提出的。現在的證候－基因組研究看起來走向了另一極端，沒有和中醫原來的優點結合起來。筆者認為，證候－基因組研究應該和中醫基因組學結合起來，將分析測定和整體思維直覺思維結合起來，達到悟測并重，在測定中結合整體思維，在整體思維中測定，相互驗證。
（2）中醫學在觀察分析和研究處理問題時，注重的時事物的功能、屬性、作用，而不是形態和結構。基因組整體時結構和功能的統一，認識基因組整體必須堅持功能分析和結構分析的統一，在實踐中將二者結合起來，相互促進而快速達到目的。
（3）基因組是相互聯系的整體，研究證候基因組必須從基因組整體出發，基因是整體中的部分，是全息性的部分，從整體出發才不會走向還原論，而保持中醫的整體特色。
（4）中醫堅持臨床研究和試驗研究的結合，證候是基因組的網絡出現的不和諧的問題，臨床有大量的證候都可以利用，可以在證候的研究中發現深刻的基因組聯系；把臨床研究與試驗研究結合起來，相互彌補，利用各種分子生物學技術和手段可以發現基因組內的整體聯系。
證候學是可以結合現代的分子生物學技術，闡述證候的整體本質，讓中醫學的整體色彩在新的時代重新煥發出新的光輝；否則就可能落后，隨著生命本質的研究繼續深入，中醫學就可能被取代。基因組學是現代生命科學由還原論走向整體論的節點，而中醫基因組學的建立不但促進這種趨勢，而且可以促進中醫藥學的現代化發展。中醫藥學只有在結合吸收了現代科學的優秀還原論優勢，在整體理論指導下分化重新整合而走向新的整體論高峰。
參考文獻
［1］劉家強.中醫基因組學的建立考釋[J].中醫藥學報，2004：9：1667-1669.
1 藥物基因組學的發展現狀
藥物基因組學是建立在藥物遺傳學基礎上發展起 來 的 新 興 學 科 。 通 過 對 患 者 個 體 基 因 型（genotype）的識別預測藥物反應的表型（phenotype），從而達到個性化治療的目的。而新的疾病基因的發現將會提供新的藥物靶點。藥物基因組學通過研究影響藥物代謝等個體差異的基因特性，以及基因變異所導致的患者對藥物的反應，提高藥物的療效及安全性。為開發新藥、指導合理用藥、提高藥效、減少不良反應、降低開發成本提供信息平臺，進而提高各種疾病的臨床治療質量。
2 個體化治療的意義
任何藥物都具備兩重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對于每個個體也是不同的。由于用藥過量帶來的不良反應及用藥不足導致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個體化用藥是要充分、全面地考慮每個患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經濟的藥物治療方案。遵循以人為本、因人而異的原則，予以適當的患者，適當的給藥，適當的劑量和適當的時間，才能充分發揮藥物的效應，減少不良反應及降低醫療費用。據世界衛生組織統計結果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導致死亡。因而，推行個體化用藥不僅勢在必行，而且迫在眉睫。
3 藥物基因組學與個性化治療
合理用藥的核心是個體化給藥，目前最主要的方法是：測定藥物的體液濃度，以藥代動力學原理計算藥代動力學參數，設計個體化給藥方案，這對于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達到個體化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。
藥物效應的差異與基因變異的關系，并不是提出藥物基因組學的概念以后才認識到的。一些臨床經常出現的現象，引起了臨床醫學工作者的重視。如兩個患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠，用傳統的藥代動力學、藥效學等原理無法解釋，這時應考慮到與藥物作用相關的靶點（如受體等）是否發生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點的變異可能發生在基因水平，也可能發生在轉錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應的差異更具相關，研究基因突變與藥效關系的藥物基因組學正是適應了這樣一個要求，因此藥物基因組學在臨床合理用藥中的應用前景是好的。
個體對藥物代謝和反應差異的15%~30%是由基因因素決定的，個別藥物基因因素的影響高達95%。藥物靶標的基因多態性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調控的核受體基因多態性、轉運蛋白和結合蛋白的基因多態性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應。如奧美拉唑聯合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關的基因單核苷酸多態性系統進行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發生以及對抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關，這些個體差異模型數據將為高血壓治療提供科學依據。
藥物相關基因的多態性及患者基因的變異是導致個體藥物反應差異的重要原因，而個體基因的差異又是一種普遍現象，所以需進行個體化用藥。藥物基因組學從基因水平詮釋了基因多態性與藥物效應的相關性，能幫助臨床人員在進行藥物治療時，根據患者所屬反應人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過藥物乙酰化代謝發揮作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型還是快乙酰化表型很重要，若采用相同的劑量則可能產生中毒或藥物作用很弱甚至無效。
藥物基因組學是從基因組水平出發，研究基因序列的多態性與藥物效應多樣性之間的關系，從而確定個體遺傳基因差異對藥物效應的影響。藥物基因組學應用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據血藥濃度進行個體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學現象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。
患者對許多藥物的反應性（包括藥效反應與藥物不良反應）與其基因亞型之間關系已被揭示，這種關系的確定能輔助臨床人員在預測某一特定藥物時，患者屬何種反應人群，使醫生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻表明藥物基因組學知識已應用干高血壓、哮喘、高血脂、內分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關。這種關系能輔助臨床人員通過預先檢測患者基因類型，幫助醫生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過對患者的藥物相關基因檢測，開出基因合適的藥方，即基因處方。這種最恰當的藥方，可使患者獲得最佳的治療效果，從而達到真正用藥個體化的目的。
藥物基因組學的基因檢測對象包括藥物代謝酶、藥物轉運體和藥物靶點基因3大類。通過檢測以上3類基因的序列及表達變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規律及毒副作用等。
藥物基因組學的研究不同于一般的基因學研究，不需要發現新的基因。影響藥物效應的基因經常是通過細胞生物學或生物化學研究已經發現了的基因，還可以使用藥物作為探針發現已知基因有意義的功能與藥物效應的關系，或者發現與藥效相關的有意義基因。藥物基因組學研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過程相關的候選基因進行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進行研究，估計它們在藥物作用中的意義，也可以在人群中進行研究，用統計學原理分析基因突變與藥效的關系。基因技術的發展已經給鑒定遺傳變異對藥物作用的影響提供了前提條件。已經有研究開始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關的基因。這些研究成果將有助于預測患者藥物治療的有效性與安全性，這種預測試驗也可能成為醫生在醫療實踐中一種常規檢查手段，去決定哪種藥物對某個患者最有效、最安全，同時可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經濟。藥物基因組學需要高效的基因變異檢測方法，只花少量的費用就可獲得患者某個藥物相關基因的變異情況，這樣才能有實用價值。最簡單的方法是，檢查從大量個體擴增出來的某個基因產物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個基因中鑒定多個突變的相對位置，可以為每一個患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術也有可能對藥物基因組學有較大的意義。
因此，藥物基因組學可以：（1）根據代謝酶、藥物作用受體或靶點的基因多態性情況，指導合適的用藥劑量。（2）確認具有某些基因特性的患者接受某種藥物治療更容易發生嚴重不良反應。（3）確認某些基因特性的患者采用某種治療方案更容易獲益，可以指導藥物選擇和劑量調整以達到最佳療效。（4）檢測病毒耐藥性并選擇合適的藥物。
藥物基因組學是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關系的學科。
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。基因多態性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響物的作用。
基因多態性對藥代動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面。與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。基因多態性對藥效動力學的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態性使個體對藥物敏感性發生差異。
苯二氮卓類藥與基因多態性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個體對咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現為用藥后鎮靜時間的延長。
吸入與基因多態性：RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應。
神經肌肉阻滯藥與基因多態性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時間窒息有關。
鎮痛藥物與基因多態性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態性是A118G和G2172T。可待因和曲馬多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。
局部與基因多態性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。
一直以來麻醉科醫生較其它專業的醫療人員更能意識到不同個體對藥物的反應存在差異。的藥物基因組學研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應的個體差異，更重要的是在用藥前就可以根據病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達到真正的個體化用藥。
能夠準確預測病人對麻醉及鎮痛藥物的反應，一直是廣大麻醉科醫生追求的目標之一。若能了解藥物基因組學的基本原理，掌握用藥的個體化原則，就有可能根據病人的不同基因組學特性合理用藥，達到提高藥效，降低毒性，防止不良反應的目的。本文對藥物基因組學的基本概念和常用的藥物基因組學研究進展進行綜述。
一、概述
二十世紀60年代對臨床麻醉過程中應用琥珀酰膽堿后長時間窒息、硫噴妥鈉誘發卟啉癥及惡性高熱等的研究促進了藥物遺傳學（Pharmacogenetics）的形成和發展,可以說這門學科最早的研究就是從麻醉學開始的。
藥物基因組學(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應，并由此開發新的藥物和用藥方法的科學。
1959年Vogel提出了“藥物遺傳學”,1997年Marshall提出“藥物基因組學”。藥物基因組學是藥物遺傳學的延伸和發展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應關系的學科。但藥物遺傳學主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響；而藥物基因組學除覆蓋藥物遺傳學研究范疇外，還包括與藥物反應有關的所有遺傳學標志，藥物代謝靶受體或疾病發生鏈上諸多環節，所以研究領域更為廣泛[1,2,3]。
二、基本概念
1．分子生物學基本概念
基因是一個遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態性常可互換使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發生的變異，而多態性是高于1%的群體發生的變異。
2．基因多態性的命名法：
(1)數字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。
(2)對于單個基因密碼子導致氨基酸轉換的多態性編碼也可以用相互轉換的氨基酸的來標記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態性Asp70Gly是指此蛋白質中第70個氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、藥物基因組學的研究內容
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉運蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態性的相關性[1,2,3]。
基因多態性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響藥物作用，對于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。
（一）基因多態性對藥物代謝動力學的影響
基因多態性對藥物代謝動力學
的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面[3,4,5,6]。
1、藥物代謝酶
與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。
（1）細胞色素P-450（CYP45O）
物絕大部分在肝臟進行生物轉化，參與反應的主要酶類是由一個龐大基因家族編碼控制的細胞色素P450的氧化酶系統，其主要成分是細胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復雜，受基因多態性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應CYP45O基因超家族內的進化關系的統一命名法：凡CYP45O基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標阿拉伯數字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個變化則在表達式后加上一個阿拉伯數字，如CYP2D6。
（2）丁酰膽堿酯酶
麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會使肌肉麻痹持續時間在個體間出現顯著差異。
2、藥物轉運蛋白的多態性
轉運蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉運，包括一些止吐藥、鎮痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個體間P-糖蛋白的表達差別明顯，MDR1基因的數種SNPs已經被證實，但其對臨床麻醉的意義還不清楚。
（二）基因多態性對藥物效應動力學的影響
物的受體（藥物靶點）蛋白編碼基因的多態性有可能引起個體對許多藥物敏感性的差異，產生不同的藥物效應和毒性反應[7,8]。
1、藍尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）
藍尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發性吸入和琥珀酰膽堿的觸發下可以出現骨骼肌異常高代謝狀態，以至導致患者死亡。
2、阿片受體
μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點。OPRM1基因的多態性在啟動子、內含子和編碼區均有發生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結合而產生鎮痛、鎮靜及呼吸抑制。不同個體之間μ-阿片受體基因的表達水平有差異，對疼痛刺激的反應也有差異，對阿片藥物的反應也不同。
3、GABAA和NMDA受體
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質門控離子通道，能夠調節多種物的效應。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態性（尤其α和β），可能與孤獨癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關，但尚未見與物敏感性有關的報道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態性也有報道，但尚未發現與之相關的疾病。
（三）基因多態性對其它調節因子的影響
有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點，也不影響藥代和藥效動力學，但其編碼基因的多態性在某些特定情況下會改變個體對藥物的反應。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應。鮮紅色頭發的出現幾乎都是黑皮質素-1受體（MC1R）基因突變的結果。MC1R基因敲除的老鼠對的需求量增加。先天紅發婦女對地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。
四、苯二氮卓類藥與基因多態性
大多數苯二氮卓類藥經肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實驗顯示不同個體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。
地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細胞色素CYP2C19的G681A多態性中A等位基因純合子個體與正常等位基因G純合子個體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個體對地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現為地西泮用藥后鎮靜或意識消失的時間延長[9,10]。
五、吸入與基因多態性
到目前為止，吸入的藥物基因組學研究主要集中于尋找引起藥物副反應的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學研究發現RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。
與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應，但其發生機制還不十分清楚[7,11]。
六、神經肌肉阻滯藥與基因多態性
神經肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發生點突變而導致一個氨基酸的改變，與應用肌松劑后長時間窒息有關。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性雜合子(單個等位基因)表達，會導致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時間通常會延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性的純合子(2個等位基因)表達則更加延長其恢復時間，比正常人增加60倍。法國的一項研究表明，應用多聚酶鏈反應（PCR）方法，16例發生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應用可以縮短術后恢復時間和降低醫療費用[6,12]。
七、鎮痛藥物與基因多態性
μ-阿片受體是臨床應用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮痛效力減弱。另一種阿片相關效應—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態性還可影響阿片類藥物
的代謝。
阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6。可待因通過CYP2D6轉化為它的活性代謝產物－嗎啡，從而發揮鎮痛作用。對33名曾使用過曲馬多的死者進行尸檢發現，CYP2D6等位基因表達的數量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關，說明其代謝速度受CYP2D6多態性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發揮重要作用。
有報道顯示兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質，也是痛覺傳導通路上腎上腺素能和多巴胺能神經的調控因子。研究證實Val158MetCOMT基因多態性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報道，G1947A多態性個體對實驗性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內源性腦啡肽水平降低[13～16]。
八、局部與基因多態性
羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對應體，主要經肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對159例墨西哥人的DNA進行檢測，發現CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發現日本人中CYP1A2基因存在6種導致氨基酸替換的SNPs。這些發現可能對藥物代謝動力學的研究、個體化用藥具有重要意義[17,18,19]。
九、總結與展望
藥物基因組學是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關系的學科。
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。基因多態性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響物的作用。
基因多態性對藥代動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面。與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。基因多態性對藥效動力學的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態性使個體對藥物敏感性發生差異。
苯二氮卓類藥與基因多態性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個體對咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現為用藥后鎮靜時間的延長。
吸入與基因多態性：RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應。
神經肌肉阻滯藥與基因多態性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時間窒息有關。
鎮痛藥物與基因多態性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態性是A118G和G2172T。可待因和曲馬多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。
局部與基因多態性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。
一直以來麻醉科醫生較其它專業的醫療人員更能意識到不同個體對藥物的反應存在差異。的藥物基因組學研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應的個體差異，更重要的是在用藥前就可以根據病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達到真正的個體化用藥。
能夠準確預測病人對麻醉及鎮痛藥物的反應，一直是廣大麻醉科醫生追求的目標之一。若能了解藥物基因組學的基本原理，掌握用藥的個體化原則，就有可能根據病人的不同基因組學特性合理用藥，達到提高藥效，降低毒性，防止不良反應的目的。本文對藥物基因組學的基本概念和常用的藥物基因組學研究進展進行綜述。
一、概述
二十世紀60年代對臨床麻醉過程中應用琥珀酰膽堿后長時間窒息、硫噴妥鈉誘發卟啉癥及惡性高熱等的研究促進了藥物遺傳學（Pharmacogenetics）的形成和發展,可以說這門學科最早的研究就是從麻醉學開始的。
藥物基因組學(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應，并由此開發新的藥物和用藥方法的科學。
1959年Vogel提出了“藥物遺傳學”,1997年Marshall提出“藥物基因組學”。藥物基因組學是藥物遺傳學的延伸和發展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應關系的學科。但藥物遺傳學主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響；而藥物基因組學除覆蓋藥物遺傳學研究范疇外，還包括與藥物反應有關的所有遺傳學標志，藥物代謝靶受體或疾病發生鏈上諸多環節，所以研究領域更為廣泛[1,2,3]。
二、基本概念
1．分子生物學基本概念
基因是一個遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態性常可互換使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發生的變異，而多態性是高于1%的群體發生的變異。
2．基因多態性的命名法：
(1)數字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。
(2)對于單個基因密碼子導致氨基酸轉換的多態性編碼也可以用相互轉換的氨基酸的來標記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態性Asp70Gly是指此蛋白質中第70個氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、藥物基因組學的研究內容
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉運蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態性的相關性[1,2,3]。
基因多態性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響藥物作用，對于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。
（一）基因多態性對藥物代謝動力學的影響
基因多態性對藥物代謝動力學
的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面[3,4,5,6]。
1、藥物代謝酶
與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。
（1）細胞色素P-450（CYP45O）
物絕大部分在肝臟進行生物轉化，參與反應的主要酶類是由一個龐大基因家族編碼控制的細胞色素P450的氧化酶系統，其主要成分是細胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復雜，受基因多態性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應CYP45O基因超家族內的進化關系的統一命名法：凡CYP45O基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標阿拉伯數字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個變化則在表達式后加上一個阿拉伯數字，如CYP2D6。
（2）丁酰膽堿酯酶
麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會使肌肉麻痹持續時間在個體間出現顯著差異。
2、藥物轉運蛋白的多態性
轉運蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉運，包括一些止吐藥、鎮痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個體間P-糖蛋白的表達差別明顯，MDR1基因的數種SNPs已經被證實，但其對臨床麻醉的意義還不清楚。
（二）基因多態性對藥物效應動力學的影響
物的受體（藥物靶點）蛋白編碼基因的多態性有可能引起個體對許多藥物敏感性的差異，產生不同的藥物效應和毒性反應[7,8]。
1、藍尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）
藍尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發性吸入和琥珀酰膽堿的觸發下可以出現骨骼肌異常高代謝狀態，以至導致患者死亡。
2、阿片受體
μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點。OPRM1基因的多態性在啟動子、內含子和編碼區均有發生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結合而產生鎮痛、鎮靜及呼吸抑制。不同個體之間μ-阿片受體基因的表達水平有差異，對疼痛刺激的反應也有差異，對阿片藥物的反應也不同。
3、GABAA和NMDA受體
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質門控離子通道，能夠調節多種物的效應。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態性（尤其α和β），可能與孤獨癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關，但尚未見與物敏感性有關的報道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態性也有報道，但尚未發現與之相關的疾病。
（三）基因多態性對其它調節因子的影響
有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點，也不影響藥代和藥效動力學，但其編碼基因的多態性在某些特定情況下會改變個體對藥物的反應。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應。鮮紅色頭發的出現幾乎都是黑皮質素-1受體（MC1R）基因突變的結果。MC1R基因敲除的老鼠對的需求量增加。先天紅發婦女對地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。
四、苯二氮卓類藥與基因多態性
大多數苯二氮卓類藥經肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實驗顯示不同個體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。
地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細胞色素CYP2C19的G681A多態性中A等位基因純合子個體與正常等位基因G純合子個體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個體對地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現為地西泮用藥后鎮靜或意識消失的時間延長[9,10]。
五、吸入與基因多態性
到目前為止，吸入的藥物基因組學研究主要集中于尋找引起藥物副反應的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學研究發現RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。
與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應，但其發生機制還不十分清楚[7,11]。
六、神經肌肉阻滯藥與基因多態性
神經肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發生點突變而導致一個氨基酸的改變，與應用肌松劑后長時間窒息有關。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性雜合子(單個等位基因)表達，會導致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時間通常會延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性的純合子(2個等位基因)表達則更加延長其恢復時間，比正常人增加60倍。法國的一項研究表明，應用多聚酶鏈反應（PCR）方法，16例發生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應用可以縮短術后恢復時間和降低醫療費用[6,12]。
七、鎮痛藥物與基因多態性
μ-阿片受體是臨床應用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮痛效力減弱。另一種阿片相關效應—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態性還可影響阿片類藥物
代謝。
阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6。可待因通過CYP2D6轉化為它的活性代謝產物－嗎啡，從而發揮鎮痛作用。對33名曾使用過曲馬多的死者進行尸檢發現，CYP2D6等位基因表達的數量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關，說明其代謝速度受CYP2D6多態性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發揮重要作用。
有報道顯示兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質，也是痛覺傳導通路上腎上腺素能和多巴胺能神經的調控因子。研究證實Val158MetCOMT基因多態性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報道，G1947A多態性個體對實驗性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內源性腦啡肽水平降低[13～16]。
八、局部與基因多態性
羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對應體，主要經肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對159例墨西哥人的DNA進行檢測，發現CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發現日本人中CYP1A2基因存在6種導致氨基酸替換的SNPs。這些發現可能對藥物代謝動力學的研究、個體化用藥具有重要意義[17,18,19]。
九、總結與展望
